【2017年整理】华法林的使用方法及注意事项.doc

　 治疗血栓性疾病的药物主要包括：抗血小板药、肝素类药物、长效口服抗凝药、促纤维蛋白原溶解药物。其中长效抗凝药是长期维持性抗凝治疗，特别是治疗静脉血栓性疾病的主要药物。 　　长效口服抗凝药均为维生素K拮抗剂类的口服抗凝剂，这类药可分为两类：香豆素类和茚二酮类。两类药物的抗凝疗效相当，但用量不同。香豆素类包括双香豆素、苯丙香豆素和华法林。茚二酮类药物的毒性较大，故已很少使用。 　　华法林是目前国内外最常用的长效抗凝药，也是目前唯一在临床使用的维生素K拮抗剂。患者使用该药后疗效的个体差异甚大，因此需根据凝血相关的实验室检测结果，如国际标准化比值(INR)随时调整用药剂量，如无条件监测凝血相关的检测指标，则不得给患者使用华法林，否则可能造成出血等严重后果，甚至危及生命。 华法林的药理作用及使用方法 　　华法林主要是干扰肝脏合成依赖于维生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ，从而抑制血液凝固。因其是一种间接抗凝药物，仅在体内起效，在体外时无抗凝效果。凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的半衰期分别为6、20～30、45～72和60小时。因此，口服华法林后至少需要36～48小时才能表现出抗凝作用。停药后，以上各凝血因子的合成也需一段时间，因此凝血功能也需多日后逐渐恢复。 　　首次使用华法林的剂量为5～20 mg，此后每天的维持剂量为2.5～7.5 mg。开始使用华法林时可与肝素或低分子量肝素合用，待华法林发挥作用后再停用肝素或低分子量肝素。调整华法林剂量的目标就是要使患者的凝血酶原时间延长50%，活动度降至20%～30%，INR维持在2.0～3.0。 　　开始服用华法林期间，需每日检测凝血酶原时间，并根据检测结果调整用药剂量，待INR维持在2.0～3.0后，可逐步减少检测次数，并将检测间隔逐渐延长至3天、1周、2周，甚至4周。如使用华法林期间出现药物累积过量或不足，应随时对用药量进行微调。 　　因患者使用华法林的过程中表现出的个体差异非常大，且从开始使用至达到良好而稳定的凝血状态约需2周，因此，不建议用华法林预防各种术后血栓性疾病。 影响华法林抗凝作用的因素 　　1. 与华法林有协同作用的因素 　　氟喹诺酮类抗菌药 加拿大药物不良反应公报(2004年第3期)称，氟喹诺酮类抗菌药和华法林合用导致抗凝活性增高的病例屡有报道。氟喹诺酮类抗菌药增加华法林抗凝作用的机制有：①氟喹诺酮类药物将华法林从其所作用的蛋白结合位点上替换下来；②抗生素会使产生维生素K及凝血因子的肠道菌群数量减少；③间接使华法林代谢速度减缓。多数氟喹诺酮类抗菌药可抑制细胞色素P450介导的代谢反应，从而降低部分经此途径代谢药物的清除率，从而使同时应用的其他药物，尤其是治疗指数较低的药物(如华法林)更容易表现出毒性反应。联用这两种药的患者INR有时可高达50。因此，氟喹诺酮类抗菌药可增强华法林或其衍生物的作用，两药联用时应密切监测患者的凝血酶原时间和INR，并随时调整华法林用量，尤其是对老年患者。 　　大环内酯类抗生素 澳大利亚药物不良反应公报称，收到华法林与所有4种大环内酯类抗生素相互作用的报告(见表)。其中1例79岁女性患者加用红霉素8天后死于广泛出血。 　　但与此相反，美国一项研究表明，服用华法林者加用阿奇霉素后，未见INR有显著变化。虽然如此，对服用华法林同时使用阿奇霉素的患者仍应加强监测。 　　曲马多 澳大利亚药物不良反应监测委员会曾收到11例服用华法林的患者加用曲马多后出现INR升高和发生出血的报告。这些患者在华法林用量不变的前提下，停用曲马多后1～4天，INR值即恢复至初始状态。但另一项药效学研究则显示，19例用恒定剂量苯丙香豆素的患者加用曲马多后，仅2例INR显著升高(分别升至6.0和7.3)，而全部患者INR平均值的改变幅度无统计学意义。上述结果提示，曲马多对华法林抗凝作用的影响与少部分患者的代谢变异有关。因此，用华法林治疗的患者加用曲马多后，应在最初几天至1周内密切监测INR，以防出现严重凝血异常。 　　鱼油 鱼油是一种ω-3多不饱和脂肪酸，其可影响血小板聚集和(或)维生素K依赖性凝血因子的功能，从而使血小板内血栓素A2的含量降低。此外，其还可降低Ⅶ因子水平，因此给服用华法林的患者适当补充鱼油可加强前者的抗凝作用。已有个案报告证实了上述结论。 　　抗磷脂抗体可引起INR升高 有报告指出，有些抗磷脂抗体综合征患者长期服用华法林后，INR值会显著升高。在抗凝治疗过程中，INR值常被用于评估患者的凝血状态，INR升高代表凝血因子Ⅱ、Ⅶ和Ⅹ的活性降低，但在极少数情况下，非维生素K依赖性抑制剂或干扰物质的存在会影响INR的检测结果。此时，可直接测定凝血因子浓度评价华法林的抗凝效果。 　　遗传变异 美国华盛顿大学的一项研究表明，CYP2C9*2和CYP2C