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全基因组多态相关比较研究（GWAS)的误区 精选 已有 5497 次阅读 2009-9-24 10:36 |个人分类:免疫组库新领域|系统分类:科研笔记|关键词:生物技术 创新 创业 我的博士学的是医学遗传学，照说应该对GWAS(Genome Wide Association Studies)这类通过分析全基因组多态位点的方法找致病机理的方法很热中，可是我一直对这个方法持保留意见，不认为它就是我们大家都应该走的路，到怀疑这是芯片公司“忽悠”出来的“大方向”而已。GWAS研究的假说就是某个病的发病机理可以通过比较病人和正常人的基因组多态位点得到答案。具体的研究方法就是找到一组病人，再找到一组正常对照祖，然后通过比较两组个体基因组多态位点来找到患病组特异性的遗传标识（多态位点）。而且检测的多态位点越多，找到致病基因的可能性就越大。不可否认，这个技术的确找到了一些相关突变基因，但是远远不是什么灵丹妙药，也没有给出基因组工程所预期的效果。错不在人类基因组工程上，而在于一开始的假说 上。也许，我们应该用GWAS来研究一下中国足球队为什么总是进不了球。许多疾病的发病都是后天的，糖尿病，心脏病等的遗传因素都难以推测。因此，想通过GWAS找到一个决定性的突变很难。而环境因素中感染又是最值得注意的。因为病毒或细菌感染可以直接影响体内细胞的调控机制。免疫组库的研究才应该是一个热点，因为它是人与环境共处的交界点，记录了人与环境互动的过程和结果。而且就在染色体的一小部分的表达就完成了天文数字的多 样性。最近，一连有几篇文章用高通量测序的方法研究免疫组库，都赶在我们的前面发表了文章。不过，许多研究都是用Seloxa短读平台做的，标本处理的方 法也没有我们的arm-PCR那样强大，好用。我们正在赶一些实验，希望我们的第一篇文章能发到一个较好的杂志。专利是早就申请进去的了。烧钱的东东，也让人烧心起来了。 免疫组库研究新成就 (2011-01-16 00:52:02) 转载 标签： 创新 创业 高通量测序 杂谈 分类： 回头翻看以前的博客，算算我做免疫组库方面的工作已经有四个年头了。这篇从苹果网搬过来的博客记录了最早开始为免疫组库项目设计引物时候的情景。时间是07年十二月。而决定去用高通量测序方法做免疫组库研究是在07年的十月份，那是我刚刚离开Qiagen，加入HudsonAlpha研究院。这篇08年七月的博客记录了我和太太去斯坦福大学访问，那时我们刚刚完成了第一次用454测序免疫组库的工作，得到了很好的结果。在那以前，有关免疫组库方法学的专利已经申请进去了。首次向外界披露我们的技术是在09年西雅图召开的免疫年会上。论文也是大概那个时候开始投稿的，不过一直到2010年年初我们的论文才发表。免疫组库测序是个全新的领域，与其它“学院派”科学家不同，我们在做这个项目的时候不是把注意力集中在抢先发表论文上，而是努力把技术做得比别人好：更简单，更好用，全自动，产品更全，软件更快更好。所以在他人不断发表论文的时候，我们却默默地做了大量技术研发的工作，也抢先申请了一系列的专利。说道专利，我们最近还申请了另一个专利。这个专利的内容在这篇博客里面已经透露了一些。这个新专利是一个诊断产品。不过我们要诊断的不是一个特定的病，而是一个正常指标！事情是这样的，早在09年西雅图免疫年会上，我们就报告了免疫组库在肿瘤病人中有明显的多样性缺失的现象：摘要： 美国杜克大学医学院人类基因组变异中心以及国家癌症研究所的研究人员将高覆盖度全基因组测序和RNA-Seq所鉴定出的变异体进行了比较，来系统研究RNA-Seq在鉴定人类编码变异体方面究竟效果如何。这个研究结果发表在5月28日的《Genome Biology》上。 过去，人类常见病的研究主要是利用全基因组关联研究（GWAS）来筛查共有的变异体。近年来，测序技术的蓬勃开展以及个性化医疗的目标让科学家们从共性转移到个性，努力发现稀有的变异体。尽管新一代测序平台的出现让测序费用迅速下降，然而每个碱基的费用仍然阻碍了更多完整测序的基因组出现。除了经济上的限制，人们还普遍意识到很难从如此多的变异体中鉴定出真正起作用的位点。基于这些原因，研究人员通常一开始就关注编码区的变异体。这也就催生了外显子捕获技术。罗氏NimbleGen于去年初最先推出了外显子捕获芯片，从基因组DNA中抓出外显子部分，然后测序。这一步也是价格不菲，于是人们退一步，以转录组测序（RNA-Seq）作为替代。尽管这种方法无疑将错过一些低表达基因，但它的优势是产生了更多的信息，比如基因表达水平和剪接模式。这些方法究竟孰优孰劣？美国杜克大学医学院人类基因组变异中心以及国家癌症研究所的研究人员将高覆盖度全基因组测序和RN