【2017年整理】哮喘治疗的新药研究进展.docVIP

哮喘治疗的新药研究进展 周 新 李 锋 上海交通大学附属第一人民医院呼吸科 2008-6-30 点击：141 抗炎治疗是哮喘长期管理的核心。哮喘诊治指南推荐吸入激素(ICS)作为患有慢性持续哮喘患者首选的抗炎治疗。然而，有部分患者单用ICS治疗不能获得哮喘的控制。尽管采用联合治疗(通常是长效β2激动剂[LABA]或白三烯调节剂)，还是有少数患者哮喘控制不理想，并有反复哮喘急性加重。 近年来人们将气道炎症中关键分子作为靶向来提高哮喘治疗的疗效。研发了许多新的哮喘治疗药物，其中有一些已经应用于临床。本文拟综述以气道炎症为靶向的目前和未来的哮喘治疗药物。 一、支气管舒张剂 临床使用的支气管舒张剂和正在研发的支气管舒张剂见表1、表2。 表1临床使用的药物 直接作用的支气管舒张剂 间接作用的支气管舒张剂 β2受体激动剂 沙丁胺醇、 比托特罗、福莫特罗、异他林、左旋沙丁胺醇、异丙喘宁、吡布特罗、沙美特罗、特布他林 非选择性β受体激动剂 异丙肾上腺素 混合激动剂 β2受体/多巴胺D2/3受体激动剂 非选择性PDE同功酶抑制剂 茶碱、氨茶碱 抗胆碱能药物 异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵 半胱氨酰白三烯受体拮抗剂 孟鲁司特、 扎鲁司特 5-脂氧合酶抑制剂 齐留通 表2实验研究的药物 直接作用的支气管舒张剂 间接作用的支气管舒张剂 磷酸二酯酶(PDE)3/4抑制剂 选择性4型同工酶抑制剂 罗氟司特 西拉米特 钙-钙调蛋白抑制剂 直接作用腺苷酸环化酶活化剂 肌球蛋白轻链激酶抑制剂 蛋白酶激活受体-2活性肽 钾通道开放剂 PGE2和合成PGE2受体激动剂 Rho激酶抑制剂 Y-27632 接头前激动剂抑制胆碱能神经传递 阿片激动剂 α2肾上腺受体激动剂 M2胆碱能受体激动剂 (体内实验大多很弱或无效) 1．单异构体β受体激动剂 β受体激动剂可快速、有效地缓解气道阻塞引起的症状，因而在临床获得广泛应用。β受体激动剂强调具有β2受体特异性和广泛的支气管舒张效应。目前市场上β受体激动剂是由1：1的R异构体和S异构体混合制剂。R异构体有β肾上腺素功能。左旋沙丁胺醇，即消旋沙丁胺醇的R-异构体，可与β2受体结合，活化腺苷酸环化酶，减少细胞内钙浓度，引起平滑肌舒张。R异构体的效应是S异构体的2-3个指数倍数。R异构体抑制气道上皮因子，化学介质，NO的产生， 抑制超氧化物和过氧化物酶的产生。 2．长效β2受体激动剂 （LABA） 具有高亲和力，其作用机制：刺激跨膜β2受体,导致GS蛋白的α亚单位分离，活化腺苷酸环化酶，细胞内CAMP增加，介导生物学效应和治疗效应。药物有福莫特罗和沙美特罗，两药作用比较如下：福莫特罗为中度脂溶性，穿过胞膜储存，与β2受体相互作用，作用持续时间呈浓度相关性。作用迅速，具有选择性，是为全激动剂。沙美特罗为高度脂溶性，通过弥散跨膜，侧链结合到疏水氨基酸的辅助外结点，使得分子头部可以重复与受体活性部位结合和分解，导致作用持续时间延长。作用持久，具有高度选择性，是为部分激动剂。 3．钾通道开放剂 在正常情况下钾通道关闭，当钾通道开放，促进钾外流和细胞超极化，进而阻止电压依赖性钙通道的开放。哮喘AHR的潜在机制包括平滑肌和或气道神经元成分的兴奋性增加，通过增加钾外流，钾通道开放剂可以介导细胞超极化、和对兴奋刺激的反应性下降。目前处于研制的钾通道开放剂有Levcromakalim、SDZ PCO400、Bimakalim、 JTV506 、YM934。动物实验表明可以抑制支气管收缩、粘液过度分泌，降低气道高反应性。 4．肾利钠肽（尿钠素） 1988年分离出来，属于利钠肽家族，由肾小管细胞合成，管腔膜分泌。肾利钠肽刺激细胞内鸟苷酸环化酶，催化GTP转化为cGMP，活化cGMP依赖的蛋白激酶，抑制钠的重吸收，减少细胞内钙离子，导致平滑肌松弛。豚鼠分离的气管研究以及临床研究（2期药物试验）表明， 肾利钠肽可以舒张支气管。 二、激素 1．激素对哮喘的临床效应：提高/正常化肺功能；减少/正常化肺功能昼夜变化；减少/正常化气道高反应性；减少/无哮喘症状；减少/不需要急救药物；减少/无哮喘发作或急性加重；减少/无住院；减少/无致残率、死亡率；提高/正常化生活质量 2．吸入激素的局部副作用有咽痛、口/咽念珠菌病、发音困难/失音；系统性副作用有生长发育受碍；骨质疏松、皮肤变薄、肌肉萎缩；糖尿病；体重增加、脂肪分布异常；肾上腺功能不全；囊后性白内障；高脂血症；心境改变、精神异常；胃溃疡、食管炎。 3．常用的吸入激素有丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、布地奈德、曲安奈德。口服激素有美卓乐（甲泼尼龙）。 4．就地（局部）活化的激素：环索奈德 作为一种新的、非卤化的吸入激素，环索奈德的前体没有