【2017年整理】toll样受体作为模式识别受体在先天免疫中的作用.docx

模式识别受体在先天免疫中的作用：Toll样受体最新研究进展Toll样受体作为识别病原保守结构的成分，其发现大大促进了我们对机体是如何感知病原入侵、引起先天免疫反应并启始针对特定病原的适应性免疫反应的认识。尽管TLRs对宿主防御是很关键的，但已经越来越明确，TLR信号传递负性调节的缺失，以及TLRs对宿主自身分子的识别，都与炎症反应和自身免疫疾病的发病机理有密切的关系。而且，现在已经清楚的知道，TLRs和最近证实的胞浆先天免疫感受器的相互作用，对发动有效的免疫反应是至关重要的。本文将阐述TLR在宿主防御和疾病中的生物学作用的最新研究进展。在过去的十年中，人们对先天性免疫识别细菌成分以及它在宿主抵抗感染中的关键作用的认识，已经取得了极大的进步。早期的观点认为先天性免疫反应非特异性识别细菌;然而，在19世纪90年代中期，TLRs的发现表明：先天性免疫对病原的识别实际上是特异的，它依赖由生殖细胞编码的PRRs，PRRs已经进化为识别涉及病原相关分子模式（PRRs）的外源病原成分。TLRs是I型跨膜蛋白，包括富含亮氨酸重复区的胞外区、跨膜区和胞内区。胞外区介导PAMPs的识别；胞内区的TIR结构域是信号向下游转导所必需的。截至目前，已经分别在人和小鼠身上发现了10种和12种可以发挥功能的TLRs，其中的TLR1-TLR9是二者共有的。由于一种逆转录病毒的插入，小鼠的TLR10并不发挥作用，而TLR11、TLR12和TLR13已经在人的基因组中丢失。对每一种TLR缺陷型小鼠的研究表明，它们各自在PAMPs识别和免疫反应中发挥不同的作用。几种TLR胞外区晶体结构的说明为证实一些PAMPs可以充当TLRs的配体提供了结构上的认识。TLRs可以识别来自于细菌、病毒、真菌和寄生虫等微生物的包括脂质、脂蛋白、蛋白和核酸等成分。PAMPs可在细胞的不同部位被TLRs识别，这些部位包括胞浆膜、内噬体、溶酶体和内噬溶酶体。TLRs在细胞上的合适定位，对于配体结合的难易、对诸如核酸之类的自身分子耐受的维持以及下游信号转导都是至关重要的。自从包含TIR结构域的接头分子My88被发现后，TIR信号转导通路得到了大量的研究。随后其它包含TIR结构域的接头分子的发现表明，不同的TLRs选择性的招募不同的接头分子，针对感染的细菌做出特异性免疫反应。研究表明，特定类型细胞的信号通路决定他们的免疫性能。例如，浆细胞样DC和炎性单核细胞有特定的信号通路控制抗病毒反应，可能其它的细胞就没有。最近，TLR信号传导领域的科学家投入了大量的注意力在转录后修饰、信号分子空间结构调整以及TLR靶基因的特性描述的研究。TLRs发现后，包括RLRs和NLRs在内的几类细胞浆模式识别受体也先后被发现。RLR家族主要包括3个成员，RIG-1、Mda5和LGP2，它们主要识别RNA病毒。NLR家族包括超过20个成员，其中的一些可对多种PAMPs、非PAMP粒子和细胞应激做出反应，并引发包括分泌IL-1β的炎性反应。另外，还有一些细胞表达自今未能鉴定的PRRs，它们识别双链DNA，并诱导产生Ⅰ型干扰素。这些PRRs可由包括非免疫细胞在内的许多种细胞表达，并且，有时识别与TLRs相同的PAMPs。这些PRRs和TLRs一起在先天和获得性免疫反应中发挥重要作用。图Ⅰ：PAMP被细胞表面的TLRs识别，TLR4和MD2一起与LPS结合形成复合物。LPS六条链中的5条与MD2结合，剩下的一条与TLR4结合。受体多聚体的结构是由两个拷贝的TLR4-MD2-LPS复合物组成，通过招募包含TIR结构域的接头分子TIRAP（mal）和MyD88（MyD88依赖通路）来启动NF-κB早期活化的信号传递。继而，TLR4-MD2-LPS复合体被内在化并保留在内噬体中，在内噬体中它通过招募TRAM和TRIF来引发导致IFR3和晚期NF-κB活化的信号转导，进而诱导Ⅰ型干扰素的生成（TRIF依赖通路）。早期和晚期NF-κB的活化对于炎性细胞因子的诱发都是必要的。TLR2-TLR1和TLR2-TLR6异二聚体分别识别三酰脂肽和二酰脂肽。三酰脂肽的三条链中的两条与TLR2结合，另一条与TLR-1（没有TLR-6）的疏水通道结合。TLR2-TLR1和TLR2-TLR6通过招募TIRAP和MyD88来诱导NF-κB的活化。TLR5识别鞭毛蛋白，并通过MyD88活化NF-κB。尽管TLRs是抗感染的必不可少的保护性免疫，但不合适的TLR反应会导致严重的慢性炎症反应和全身性自身免疫疾病。确实，TLR介导的反应的负反馈调节缺失的小鼠会患这些疾病。更重要的是，越来越多的证据表明，死亡细胞产生的内源分子或是某些病理状态会刺激TLRs，并导致炎性反应和自身免疫疾病的发展或加速。在这篇文章中，我们研究了结构生物学、细胞生物学以及TLRs信号转