质子泵抑制剂剖析.ppt

质子泵抑制剂出现背景 较早使用的抑酸剂是H2受体拮抗剂（H2RA），如西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁等。这些在20世纪80年代普及的药物，在当时被认为可以提供安全、有效的抑酸作用。然而不久就发现，由于影响H2受体的因素较多，患者个体的差异性较大，在用H2受体拮抗剂治疗消化性溃疡时易出现泌酸反跳现象和耐受性不佳等问题。 到20世纪90年代，科学家将研究重点集中到了质子泵抑制剂（proton pump inhibitor,PPI）上。PPI的优势在于它能够更直接地抑制胃酸分泌的最终环节，疗效显著优于其他抑酸剂，同时解决了耐受性等诸多问题。 质子泵简介 胃液中H+的最大浓度可达150mmol/L,比血液中H+的浓度高三、四百万倍。因此，壁细胞分泌H+是逆着巨大的浓度梯度进行的，需要消耗大量能量。泌酸所需的H+来自壁细胞浆内的水,水解离产生H+和OH-，借存在于壁细胞上分泌小管膜上的H+、K+-ATP酶的作用，H+被主动地转运入小管腔内。壁细胞分泌小管膜上的H+、K+-ATP酶又称质子泵（proton pump）或称酸泵，是能逆浓度梯度转运氢离子通过膜的膜整合糖蛋白。H+-K+交换是壁细胞质子泵区别于体内任何其它细胞上的质子泵的显著特征。 PPI作用机制 质子泵抑制剂（PPI）：干扰胃壁细胞的H+、K+-ATP酶的药物，能有效地抑制胃酸分泌，成为一代新型的抗溃疡药物。 胃酸分泌的最后步骤是胃壁细胞内质子泵驱动细胞内H+与小管内K+交换。PPI阻断了胃酸分泌的最后通道，与以往临床应用的抑制胃酸药物-H2受体拮抗剂相较，作用位点不同且有着不同的特点，即夜间的抑酸作用好、起效快，抑酸作用强且时间长、服用方便，所以能抑制基础胃酸的分泌及组胺、乙酰胆碱、胃泌素和食物刺激引起的酸分泌。 H2RA作用机制 分泌胃酸的壁细胞上组胺受体属H2受体,与组胺结合后,活化的腺苷酸环化酶可使壁细胞内CAMP浓度升高,而cAMP进一步活化细胞上质子泵的H+、K+-ATP酶,分泌H+以对抗钾离子交换中大的浓度梯度。H2受体拮抗剂（西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等）竞争性和选择性地抑制组胺与H2受体结合,从而抑制细胞内cAMP浓度，使壁细胞分泌胃酸减少。 PPI作用的靶位 器官水平：胃 细胞水平：壁细胞 亚细胞水平：分泌小管 分子水平：质子泵 (H+、K+-ATP酶） 分子基团：半胱氨酸残基(cys813,cys822) PPI发展史 PPI药物分类 第一代质子泵抑制剂（奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑）主要经肝脏细胞色素P450 酶系（cytochromeP450, CPY）中的同功酶CYP2C19 和CYP3A4 代谢。CYP2C19是质子泵抑制剂的主要代谢酶。 PPI药物分类 新一代质子泵抑制剂（艾普拉唑、雷贝拉唑和埃索美拉唑）能不同程度地克服第一代质子泵抑制剂的某些缺陷、同时增强对酸相关疾病的治疗疗效。这些质子泵抑制剂的主要特点包括： ①临床抑酸效果更好；②抑酸作用起效快；③昼、夜均可维持较高的抑酸水平，防止夜间酸突破（night acid breakthrough,NAB）；④疗效确切、个体差异小；⑤与其他药物间的相互影响少；⑥不良反应少。 夜间酸突破（NAB） 夜间酸突破（night acid breakthrough,NAB）是学者于1998年提出,指在应用PPI的情况下夜间(当晚22时至次日早上8时)胃内pH＜4且持续时间超过60min的现象。 发生机制： 　⒈夜间质子泵更新激活，逃逸质子泵抑制剂。　⒉夜间睡眠期缺少相应的食物刺激，激活的质子泵少，而质子泵抑制剂仅对壁细胞上激活的质子泵产生抑制，而对未激活的则无作用，故质子泵抑制剂的抑酸作用降低。　　 ⒊夜间迷走神经兴奋性高，胃酸分泌增多。 夜间酸突破（NAB） 负面影响： 主要问题是使十二指肠溃疡难愈，尤其是诱发溃疡出血，并使根除幽门螺杆菌(HP)的药物疗效降低，延长愈合及根治时间，且可能引起病情反复。 应对方法： 奥美拉唑经临床观察表明，确有NAB现象，我国发生率可达20%左右，美国有报道称发生率为55%～69%，可能与人种不同有关。用于消化性溃疡及胃食管反流病的治疗时，为解决NAB，国外专家研究建议，在应用奥美拉唑的基础上，睡前加用雷尼替丁150mg，以求在不同环节同时抑酸，从而降低夜间酸突破现象的发生率。我国研究已证实这一建议是行之有效，值得提倡的。 PPI药物特点简介 共同特点：①在酸性胃液中很不稳定，与胃酸接触后易于分解，故口服制剂必须外裹保护膜后服用才有效；②均从肠道中被吸收，与食物同服