2015药工物性肝损伤指南解读.ppt

DILI的预后 急性DILI预后良好； 慢性DILI好于非药物性慢性肝损伤； 胆汁淤积型DILI停药3个月～3年恢复； 少数患者预后不良； 药物性ALF/SALF病死率高。 * Hy’s 定律 * 药物诱发的肝细胞性黄疸是一种严重的病变，死亡率是10%～50%。 其血清生化检测征象是用药后血清ALT水平高于正常值上限3倍和总胆红素高于正常上限2倍，而血清碱性磷酸酶正常 美国FDA按此定律监测判定药物肝毒性(药物警戒定律) 他索沙坦、地来洛尔 Hyman Zimmerman 1917-1999 预防 严格按病情需要合理选择药物种类、剂量和疗程 用药期间定期进行肝脏生化监测 加强患者的用药教育 消除TCM-NM-HP-DS无毒的错误认识 * 小结 1、药物性肝损伤是临床常见的肝病； 2、药物性肝损伤的机制有药物的固有型和特异质型肝毒性； 3、药物性肝损伤的治疗主要是停药和保肝治疗； 4、根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗； 5、 * * 谢 谢！ 2014 年 7 月美国胃肠病学会（ACG）发布了首个药物性肝损伤临床实践指南，迈出了药物性肝损伤规范化诊治的第一步，然而该指南仅适用于特异质性肝损伤。近期，中华医学会肝脏分会发布了国内首个药物性肝损伤指南，该指南同时适用于固有型 DILI（InDILI）和特异质性 DILI（IDILI）。 * 目前命名较混乱，常用的有“药物性肝炎”、“药物性肝损害”、“药物性肝病”、“药物性肝损伤”、“药物性胆汁淤积性肝炎”等，指南将其命名统一，同时将引起肝损伤的药物范围也进行了限定。 * 我国尚缺乏面向普通人群的大规模 DILI 流行病学数据，其主要原因为我国 DILI 数据多来自医疗相关机构的门诊及住院患者，难以明确 DILI 在人群中的确切发病率。我国人口基数庞大，临床药物种类繁多，人群不规范用药较为普遍，应用TCM-NM-HP-DS等较为随意，医务人员和公众对药物安全性问题和DILI的认知尚不够，因此DILI发病率有逐年升高趋势[6]。又由于各地药物种类、用药习惯（剂量和疗程）、ADR报告制度执行力的差异，以及不同地区、不同种族及不同人群药物代谢酶的基因多态性等[9]，使得DILI的种类和发病率也可能存在地区差异[6,11,12]。 * 国内报道较多的与肝损伤相关的TCM-NM-HP-DS有何首乌、土三七，以及治疗骨质疏松、关节炎、白癜风、银屑病、湿疹、痤疮等疾病的某些复方制剂等。但由于组分复杂，很难确定究竟是哪些成分引起肝损伤[3] * * 对乙酰氨基酚发生率很小，但因使用的率大，因此发生肝损伤的人数相对较多， 遗传学因素主要是指药物代谢酶、药物转运蛋白和人类白细胞抗原系统（HLA）等的基因多态性与DILI相关[3]。不同种族的患者对DILI的易感性可能存在差异。 非遗传学风险因素众多（如下），包括年龄、性别、妊娠、基础疾病等。 药物因素药物的化学性质、剂量、疗程，以及药物相互作用常可影响DILI的潜伏期、临床表型、病程和结局。一种药物可改变其他药物的吸收、分布、代谢、排泄和药理作用。药物相互作用是临床上DILI风险增加不容忽视的因素，如当抗结核药物与唑类抗真菌药、甲氨蝶呤、抗痉挛药、氟烷或APAP等药物同时使用时，DILI的发生率将增加[26,27]。中药材种植和炮制等过程中的污染也是增加DILI发生风险的重要因素。 环境因素过量饮酒可能增加度洛西汀、APAP、甲氨蝶呤及异烟肼等引起DILI的风险。吸烟对DILI易感性的影响尚不清楚。 * * 某些药物在肝内通过P450代谢产生一些毒性产物，如亲电子基、自由基、氧基等，与肝细胞内的大分子物质(如蛋白质、核酸)共价结合或者造成胞质膜和细胞器的脂质过氧化，最终导致肝细胞坏死。氨甲喋呤、红霉素过量可直接损伤干细胞。 * 下列情况应考虑肝活组织检查：（１）经临床和实验室 检查仍不能确诊ＤＩＬＩ，尤其是ＡＩＨ仍不能排除时；（２）停用可 疑药物后，肝脏生化指标仍持续上升或出现肝功能恶化的其他 迹象；（３）停用可疑药物１～３个月，肝脏生化指标未降至峰值 的５０％或更低；（４）怀疑慢性ＤＩＬＩ或伴有其他慢性肝病时； （５）长期使用某些可能导致肝纤维化的药物，如甲氨蝶呤等。 * * * * 大多数肝病医师兴奋点为病毒性肝炎 * ，如病毒性肝炎、酒精性肝病及其他遗传代谢性原因引起的肝损伤和可能存在的自身免疫性肝损伤等； * 无论应用哪个量表，大多数药物性肝损伤的诊断仍处于可能或不太可能的水平 * * * ：若一种药物在临床Ⅲ期试验中有患者出现血清ALT或AST＞3 ULN和TBil＞2 ULN的肝细胞性黄疸，则约10%可发展为ALF。 * 临床试验设计 临床试验设计 2015药物性肝损伤指南解读 临床药学室 内容 一、