胃肠间质瘤的研究和治疗进展2011..docVIP

胃肠间质瘤的研究和治疗进展 全网发布：2011-09-20 18:56 发表者：刘瑞廷 (访问人次：1025) 胃肠间质瘤（GIST）是一组独立起源于胃肠道间质干细胞的肿瘤，实质上由未分化或多能的梭形或上皮样细胞组成，免疫组化过表达c-KIT（CD117）和CD34；属于消化道间叶性肿瘤。对放疗和化疗均不敏感，主要依赖手术治疗，术后85%的患者最终会复发、转移，5年生存率为50%-65%。近年来的研究发现，酪氨酸激酶与细胞信号转导直接相关，参与肿瘤生长的酪氨酸激酶有KIT、PDGF-R以及BCR-ABL融合蛋白等[1]。由于绝大多数GIST是c-kit原癌基因突变导致KIT酪氨酸激酶持续活化，致使突变的细胞增殖失控所形成的。针对酪氨酸激酶研制的分子靶向药物—格列卫是一个口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂，正是该新型药物的出现使得GIST的治疗和预后明显改观。现就其概况和治疗进展进行综述。陕西省人民医院普外科刘瑞廷1.胃肠间质瘤概况消化道间叶细胞又称间充质细胞，来源于中胚层，形态学较幼稚，无明显分化特征，广泛存在于消化道管壁的各层组织中，包括粘膜层、粘膜下层、肌层、浆膜层及其系膜。间叶细胞有多项分化潜能，可以进一步分化为纤维母细胞、肌纤维母细胞、脂肪细胞、血管内皮细胞和滑膜细胞等。与消化道上皮性肿瘤相比，消化道间叶肿瘤占的比例很少，但是，在消化道间叶性肿瘤中，GIST占有重要的位置[2]。尽管消化道间叶肿瘤少见，但种类繁多，形态复杂，以前由于医学发展的局限性，许多混杂有平滑肌纤维或神经束的上皮样肿瘤被误认为平滑肌瘤或神经源性肿瘤。1962年Stout报道了一组“胃的奇异型平滑肌瘤”，首先对胃的平滑肌瘤提出了疑问；1969年WHO将其归为上皮样平滑肌瘤。由于免疫组化、电镜及分子生物学的进步，1983年Mazur和Clark[3]通过对以往的消化道间叶肿瘤进行回顾性研究，发现这组肿瘤既无平滑肌分化又无神经源性分化的抗原表达和超微结构，而是一种非定向分化的间质瘤，于是首先将其命名为“胃肠间质瘤”。在以前诊断为胃肠道平滑肌瘤中的大多数是胃肠间质瘤。在消化道间叶肿瘤中，胃肠间质瘤多于平滑肌瘤，后者又多于雪旺细胞瘤[2，4]。目前认为GIST起源于胃肠道的间质干细胞—Cajal细胞（Intestinal cell of Cajal, ICC），它不属于神经细胞却与神经功能密切相关，以西班牙解剖学家Santiago Ramony Cajal的名字而命名。该细胞呈网状结构分布于胃肠道的肌层之间，是胃肠道慢波活动（基本电节律）的起搏点，类似于心脏的窦房结区的起搏细胞，调节内脏的运动，参与胃肠道的运动性疾病（如巨结肠病变和胃肠道动力障碍）和胃肠道肿瘤的发病机制。该细胞是胃肠道中唯一表达c-KIT和CD34的细胞，而胃肠道间质瘤也同时表达上述表型[5]。GIST的免疫表型不同于典型的平滑肌瘤和神经鞘瘤，各种肌源性或神经源性免疫标记如SMA、Desmin、NSE及S-100等表达均很低，仅30-40%表达SMA，Desmin和S-100表达均 5%。而干细胞的特征性表达则很高，如CD34在70%-80%的GIST中呈阳性表达，c-KIT在GIST细胞中的阳性率达85%-94%，也就是说几乎所有的GIST均有c-KIT表达。因此认为c-KIT是GIST的特征性标记物，比CD34更具特异性，如果将二者联合检测，并联系病理形态学即可确诊GIST [6]。GIST占消化道恶性肿瘤的2.2%，每年发病率为2/10万，按此计算，预计中国每年的发病人数在20000-30000例之间。美国每年新发3000-6000例，平均5000例，主要的发病人群在60-80岁，无性别差异。60-70%的GIST发生在胃部，小肠占20-30%，大肠5%，胃肠道其它部位（食管、网膜、肠系膜）不足5%[6、7]。GIST的症状与肿瘤的部位、大小和生长方式有关。最常见的症状是腹部隐痛不适。浸润到消化腔道内表现为溃疡或出血，大约1/3的患者可出现胃肠道出血，其它少见症状有食欲不振、体重下降、恶心、肠梗阻及阻塞性黄疸等。50%-70%的患者腹部可触及包块[8]。大体标本上，胃部小的病灶表现为粘膜下、胃壁内和浆膜小结节；部分表现为胃溃疡。稍大的肿瘤可突出于胃腔内，20-30%出现胃溃疡，胃粘膜多完整；位于浆膜外的大肿块直接浸润胰腺或肝脏。切面质地从稍硬到柔软，伴出血时病变中心呈褐色。大肿块伴有出血性坏死和囊性改变，外周有一薄边；恶性GIST常呈囊性肿块[6]。组织学上GIST的肿瘤细胞主要有两种形态，梭形细胞和上皮样细胞。肿瘤组织可由梭形细胞或上皮样细胞为主或由两种细胞共同组成。梭形瘤细胞呈交叉束状、栅栏状、漩涡状和假菊花团样排列；上皮样瘤细胞呈弥漫片状、小巢状