【2017年整理】尼莫地平治疗创伤性蛛网膜下腔出血研究进展.docVIP

尼莫地平治疗tSAH的研究进展 【摘要】目的：探讨尼莫地平治疗tSAH的研究进展。方法：结合近期相关资料回顾性分析尼莫地平治疗tSAH的机理、循证医学证据及治疗方法。结果：tSAH的病理生理机制、尼莫地平治疗tSAH的机理较复查，尼莫地平治疗tSAH仍存在一定的争议。结论：关于尼莫地平治疗tSAH仍存在争议，需进一步寻找相关循证医学证据。 【关键词】蛛网膜下腔出血；脑血管痉挛；颅脑损伤；尼莫地平 外伤性蛛网膜下腔出血（traumatic subarachnoid hemorrhage，tSAH欧洲和国际多中心对钙离子拮抗剂-尼莫地平（尼莫同）治疗颅脑损伤和外伤性蛛网膜下腔出血(tSAH)进行了为期12年、共进行了四期前瞻性随机双盲临床对照研究。I期对351例急性颅脑损伤病人进行了前瞻性随机双盲临床对照研究，结果发现无效。随后进行了II期对852例急性颅脑损伤病人前瞻性随机双盲临床对照研究，同样证明对颅脑损伤病人无效，但在分析临床资料后发现，尼莫同对外伤性蛛血病人（tSAH）有效为了证明它对tSAH病人的确切疗效，欧洲又进行了III期尼莫同治疗123例tSAH病人的前瞻性随机双盲临床对照研究，结果也表明有效。随后，又开展了IV期大样本前瞻性随机双盲临床对照研究，研究在13个国家35个医院进行，592例tSAH病人的前瞻性随机双盲临床对照研究，结果令人失望，尼莫同无任何治疗作用。Cochrane)循证医学中心提供证据 3.2.1 对死亡率和病死病残率的影响 2009年科克伦(Cochrane)循证医学中心发表《钙拮抗剂与急性颅脑损伤》的系统性综述，纳入6项随机安慰剂对照试验，共包括1862名受试者。对尼莫地平4项HIT研究的汇总分析结果显示，在tSAH亚组患者中尼莫地平组死亡率显著降低41%（26.9% vs. 38.9%，OR 0.59，95%CI 0.37～0.94），总死亡率和重度病残率也显著降低33%（48.2% vs. 57.9%，OR 0.67，95%CI 0.46～0.98）。这提示，尼莫地平对蛛网膜下腔出血的颅脑损伤患者显示出明显的改善预后的益处。全球最具权威性的科克伦循证医学中心的这项系统性综述结果，为尼莫地平治疗tSAH患者提供了全面、客观的支持证据，它荟萃分析了所有4项HIT研究的数据，主要目的是为了得到比单一研究更精确的结果估计，排除单一研究结果造成的偏倚。在科克伦荟萃中对HIT研究质量进行了评估，结果认为HIT 1～3研究均无偏倚风险，而对HIT4研究提出质疑，认为其隐蔽分组（Allocation Concealment）可能不够完善。而2006年《柳叶刀神经病学分刊》发表的另一篇系统性综述也对HIT研究方法进行了评估。根据Jadad scale评分，HIT4研究只有2分，在所有4项HIT研究中质量评分最低。相对于HIT4研究的局限性，公开数据有限，研究质量不确定，科克伦的荟萃分析结果则更为全面和客观，更能为临床实践提供有价值的指导[8]。 3.2.2对外伤后脑梗死及癫痫的影响 外伤性脑梗死（traumatic cerebral infarction, TCI）是颅脑损伤的严重并发症之一，特别是大面积梗死将加重脑功能的损害。研究显示，TCI的发生率可高达19%，并与不良预后显著相关。HIT3研究证明，与安慰剂相比尼莫地平治疗可显著降低CT随访脑梗死的发生率（7% vs. 22%，P = 0.025）。癫痫是颅脑损伤的另一个常见并发症，严重影响患者的生活质量。大规模长期随访研究表明，颅脑损伤后癫痫的发生风险显著增加2.2～7.4倍。HIT3研究中，尼莫地平组患者tSAH后6个月癫痫的发生率为4%，远低于安慰剂组的13%[8]。 4.尼莫地平治疗tSAH患者的安全性 4.1 颅内压（ICP） 颅内压大于20mmHg（2.7KPa）并持续超过5分钟称为颅内压增高。颅内压升高是导致颅脑损伤患者死亡的重要原因之一。HIT3研究表明，与安慰剂相比尼莫地平并不增加tSAH患者颅内压升高的风险。2009年发表的另一项小规模研究也表明尼莫地平对重度颅脑损伤患者的颅内压无不良影响。对照组患者仅接受常规治疗方案，尼莫地平组患者接受常规治疗方案+尼莫地平（静脉输注，第一个2h为1mg/h，以后均为2mg/h，治疗1周）。基线时ICP在两组之间无显著性差异，尼莫地平组和安慰剂组分别为21.8±4.1 mmHg和22.4±5.2 mmHg；治疗后尼莫地平组为9.36±5.4mmHg，对照组患者为18.15±10.7mmHg，两组间有极其显著性差异（P 0.001）。这项研究中，与安慰剂组相比尼莫地平组患者ICP降低和脑灌注压升高，表明尼莫地平可增加脑血流量的同时还可调节细胞内钙平衡，减轻细胞肿胀和死亡，具备神经保护作用[8]。