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线粒体膜电压依赖阴离子通道 电压依赖阴离子通道（voltage-dependent anion channels，VDAC）位于线粒体外膜，其闭合可以抑制线粒体功能，导致线粒体膜通透性发生改变，释放蛋白如细胞色素C、Smac/Diablo、细胞凋亡因子等最终导致凋亡［1，2］。VDAC受多种因素的影响，如缺氧、细胞低氧、乙醇、活性氧和活性氮、细胞因子、激酶、NADH的增加可以抑制VDAC，促进呼吸链底物如短链脂肪酸和乙醛氧化。很多证据表明VDAC对线粒体及细胞功能的调节非常重要。 　1 VDAC基本特征 1．1 VDAC分子结构特征 位于线粒体外膜的VDAC非常重要［3］。目前已经从多种生物体内提取出线粒体VDAC，包括植物、动物、真菌、原生生物等。VDAC有3种同分异构体，最原始的模型是β折叠，该跨膜结构由10个氨基酸组成，该结构高度保守，但并非所有的β折叠均跨越线粒体膜，该通道桶装结构由一个β螺旋和13个β折叠组成［5］，哺乳动物VDAC对La3+敏感，但N.crassaVDAC不敏感。相反，N.crassaVDAC受G-肌动蛋白调节，而哺乳动物不受其调节。 　　VDAC在各种生物中分布并非一致。N.crassa有一种VDAC，而S.cerebiciae（酵母）有两种VDAC，大鼠、小麦有3种VDAC同分异构体，其分子量在30kD左右［4］。敲除3种VDAC同分异构体的一种可以导致严重的后果，如敲除大鼠VDAC3将致大鼠不孕，而敲除VDAC1或VDAC2会引起呼吸功能下降30%。胚胎期敲除VDAC1可致部分动物死亡。 1．2 VDAC电生理学特征 　 研究发现VDAC并非完全关闭或开放两种状态，多数情况下是部分开放或闭合［3］。VDAC既有离子选择性又有电压依赖性。在开放状态，阴离子优先于阳离子，但这种选择性很弱。电压作用是对称的，半数激活电压在±50mV。门控数量中度减少就可致VDAC选择性的明显改变。传导性越高对阴离子的通透性越强，而这一点对代谢物质是很重要的，因多数代谢物质是阴离子。VDAC开放时孔道直径约为1.2～1.5nm，闭合时孔道直径0.4～0.5nm，此时VDAC反而可以允许K+、Na+和Ca2+等小分子阳离子通过。这种选择性的改变大大减少了阴离子电流。这不仅表现在通道两边的静电荷抑制阴离子的通过，而且通道的孔径也减小，阻碍阴离子通过通道，特别是对大的阴离子如ATP。线粒体膜内的pH值比基质低0.4～0.5个单位，这相当于20～30mV的膜电势。而胞内膜pH值7.4，线粒体膜内pH值7.1，低0.3个单位，相当于15~20mV的膜电势。门控刺激（如跨膜电位变化和低pH 值） 可能促使α螺旋移位，引起β桶状结构的不稳定性，导致VDAC 通道的部分关闭。α螺旋可能是调节孔大小的结构基础，其动态变化导致VDAC 通道的启闭。 　2 VDAC的调控 2．1 凋亡时VDAC的变化 既往认为代谢时VDAC始终保持开放状态。然而，实际情况是VDAC可以开放可以闭合。特别是在凋亡早期，VDAC闭合抑制ATP释放，同时ADP、无机磷不能从胞浆进入线粒体［8］。促凋亡物质Bcl-2蛋白与VDAC结合后导致了后者闭合［9］，抗凋亡物质Bcl-XL可以阻止VDAC闭合，与VDAC开放抗凋亡一致。VDAC是促凋亡和抗凋亡蛋白的瞄定点，是细胞色素酶C释放通道外膜的组成成分［10］。 2．2 低氧、缺氧和细胞低氧时VDAC的变化 低氧时NADH显著增加，促进VDAC闭合，抑制VDAC的传导。脓毒症和MODS时尽管氧供正常，线粒体氧消耗下降，细胞处于低氧状态［11，12］。VDAC闭合可能是线粒体代谢抑制的基础。而活性氧（ROS）和活性氮（RNS）在细胞低氧也有一定作用［13］，但是对VDAC的作用还不清楚。低氧时VDAC同分异构体发生酪氨酸磷酸化［14］。蛋白激酶Ｃε与VDAC结合并使其磷酸化可以抑制线粒体通透性改变［15］。因此，低氧时VDAC磷酸化对调解VDAC非常重要。 2．3 乙醇对VDAC的影响 乙醇具有细胞毒作用［16］，可以增加肠通透性，促进内毒素转移、细菌通过肠黏膜。乙醇可以促进糖酵解，使糖原耗竭，抑制线粒体基质和长链脂肪酸氧化，促进肝脏脂肪聚集，加快线粒体呼吸作用［17］。这些改变都可以由VDAC传导改变来解释。VDAC关闭可以抑制线粒体摄取ADP和无机磷，抑制ATP的合成和释放，降低ATP/ADP的比值，促进糖酵解，使糖原耗竭。另外，VDAC通过抑制乙酰CoA与乙酰肉毒碱的穿梭抑制β氧化［17］，导致基质与长链脂肪酸在胞浆内聚集，导致脂肪变性。而短链脂肪酸不通过VDAC可以直接进入