氧化参考应激与糖尿病.docVIP

?? 一、氧化应激的定义相关及其作用 ??? 氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时，自由基的产生和抗氧化防御之间严重失衡，从而导致组织损伤。氧化应激与糖尿病及其并发症的发生、发展密切相关，应用抗氧化治疗可逆转氧化应激对组织的损伤，从而阻止或延缓糖尿病及其并发症的发生、发展。 ??? 氧化应激的标志物主要为自由基，其种类很多，与氧化应激密切相关的主要为反应性氧族(Reactive Oxygen Species，ROS)又称活性氧族，包括超氧阴离子(O2－)、羟自由基(OH.)、过氧化氢(H2O2)、一氧化氮(NO.)等。机体内存在两类自由基防御系统：一类是酶促防御系统，包括超氧化物歧化酶(SOD)、 过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH－Px)等；另一类是非酶促防御系统，包括维生素C、维生素E、谷胱甘肽(GSH)、α－硫辛酸(LA)、褪黑素(melatonin，MLT)等。它们对清除自由基、保护细胞及机体起重要作用。正常情况下，自由基反应对于机体防御机制是必要的，自由基产生和清除保持平衡。但在某些病理情况下，体内自由基大大增加，同时，机体抗氧化防御能力下降，氧化能力大大超过抗氧化能力而发生氧化应激，从而直接引起生物膜脂质过氧化、细胞内蛋白及酶变性、DNA损害，最后导致细胞死亡或凋亡，组织损伤，疾病发生。ROS 还可作为重要的细胞内信使，活化许多信号传导通路，间接导致组织和细胞的损伤。 ??? 二、糖尿病氧化应激的产生及其作用 ??? 在糖尿病的发生、发展过程中，高血糖状态下氧化应激的产生的确切机制尚不清楚，许多学者认为氧化应激产生的主要机制可能与以下有关。 ??? 1 葡萄糖自氧化 ??? 葡萄糖自身氧化作用增加，生成烯二醇和二羟基化合物，同时产生大量的ROS。 ??? 2 蛋白质的非酶促糖基化 ??? 在非酶促条件下，长期高血糖使各种蛋白质发生糖基化，许多长寿蛋白质如胶原蛋白随着糖化时间延长而形成糖基化终产物(AGEs)，而AGEs形成过程中可以不断产生自由基。即葡萄糖和蛋白质相互作用形成Amadori产物，然后再形成糖基化终产(AGEs)，AGEs通过与其受体(RAGEs) 结合，促进ROS形成。另外，AGEs与脂质过氧化密切相关。 ??? 3 多元醇通路的活性增高 ??? 高血糖状态下醛糖还原酶活性增强，葡萄糖的多元醇代谢途径活化， 可降低NADPH/NADP+，增加NADH/NAD+比例，消耗还原型GSH，从而诱导ROS合成。 ??? 4 蛋白激酶C(PKC)的活化 ??? 高血糖使二酯酰甘油生成增加,激活PKC，进而活化细胞NAD(P)H氧化酶，诱导ROS的合成以及随后的脂质过氧化；反过来，ROS也活化PKC，从而使ROS的产生进一步增加。 ??? 5 抗氧化系统清除能力减弱 ??? 高血糖可导致抗氧化酶的糖基化，SOD、CAT、GSH-Px等抗氧化酶活性降低，糖代谢紊乱使维生素C、维生素E、GSH等抗氧化剂水平下降，体内抗氧化系统遭到破坏，明显削弱了机体清除自由基的能力。由此可见,糖尿病的发生、发展过程中自由基产生增多和抗氧化能力减弱二者并存，从而发生氧化应激。 ??? 三、糖尿病存在氧化应激的证据 ??? 糖尿病是以胰岛素分泌相对或绝对不足和(或)胰岛素抵抗导致的一组以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。氧化应激可通过损伤胰岛β细胞和降低外周组织对胰岛素的敏感性，导致糖尿病的发生发展。ROS还可作为重要的细胞内信使，活化许多信号传导通路，间接导致组织和细胞的损伤，导致糖尿病慢性并发症。 ? ??? 1 氧化应激对胰岛β细胞的损害 ??? 胰岛β细胞抗氧化酶SOD、CAT、GSH-Px的含量及活性相对较低，因而对ROS介导的损害非常敏感。ROS可直接损伤胰岛β细胞，还可通过影响胰岛素合成和分泌的信号转导通路间接损伤胰岛β细胞。四氧嘧啶和链脲佐菌素(STZ)现已广泛用于糖尿病动物模型的建立，它们主要通过增加ROS的产生和抑制自由基防御系统，使ROS直接损伤胰岛β细胞，诱导糖尿病的发生。胰腺十二指肠同源异型盒(PDX-1)是胰岛素基因表达和胰岛素释放最重要的转录激活因子之一。氧化应激可减少PDX-1mRNA的表达，降低PDX-1和鼠胰岛素启动子元件3b结合蛋白(RIPE3bBP)的DNA结合活性，抑制胰岛素基因启动子的活性，使胰岛素mRNA 的生成减少，从而导致胰岛素的合成和释放降低。氧化应激可激活胰岛β细胞c-Jun氨基端激酶(JNK)，降低PDX-1的DNA结合活性，抑制胰岛素基因的表达，而抗氧化治疗抑制JNK的过度表达可保护胰岛β细胞避免氧化应激的损伤，使PDX-1的DNA结合活性和胰岛素基因的表达恢复正常。 ??? 2 氧化应激降低外周组织对胰岛素的敏感性 ??? ROS 类似于第二信使的信号分子，激活许多