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狂犬病疫苗的研究及其进展 曹旖宁 12307110332 疫苗的发展趋势 Kwong P D, Shapiro L. Vaccine design reaches the atomic level[J]. Science translational medicine, 2011, 3(91): 91ps29-91ps29. 狂犬疫苗的发展 Rabies Vaccine 以巴斯德的神经来源疫苗为代表 WHO推荐使用：细胞培养疫苗（CCV） 基因工程疫苗、DNA疫苗...... 现代疫苗的改良 狂犬病毒的模式图和电镜图，图片来自网络 试验中的狂犬疫苗 基因工程疫苗 转基因植物表达抗原 DNA疫苗 基因工程疫苗 Kwong P D, Shapiro L. Vaccine design reaches the atomic level[J]. Science translational medicine, 2011, 3(91): 91ps29-91ps29. 基因工程疫苗 核蛋白(N) 保护RNA免遭核酸酶的破坏，并使RNA所处的核衣壳维持转录所需要的螺旋对称结构. 糖蛋白(G)具有诱导并结合病毒中和抗体,刺激特异性T淋巴细胞增殖，决定毒力等特性. 磷蛋白(NS) 基质蛋白(M) 依赖RNA的RNA多聚酶(L) 转基因植物表达抗原 LIFE TIME 利用植物病毒——烟草花叶病毒重组嵌合体在菠菜叶中表达狂犬病病毒G 蛋白的两个抗原表位，将这种菠菜叶以胃插管法或喂食口服免疫小鼠，能引发局部和全身免疫应答，产生血清IgA和IgG中和抗体，经肌肉注射作为第三次免疫刺激后，约有40%小鼠能够对抗致死量狂犬病病毒的攻击。 DNA疫苗 将狂犬病病毒的抗原蛋白基因在真核表达载体中克隆并表达构建的狂犬病疫苗即为DNA疫苗。 DNA疫苗既有亚单位疫苗和灭活苗的安全性，又有减毒疫苗和重组疫苗的免疫应答特点，在体内抗原呈递方式与自然感染相似，可同时诱导细胞免疫和体液免疫且不受母源抗体的干扰。 但与其它形式的疫苗相比，基因疫苗所能诱导的免疫水平是有限的，且DNA疫苗对免疫动物的保护率也较低。需要多次免疫才能达到CCV疫苗的体液免疫和细胞免疫水平。 一点畅想 Rabies Virus Hijacks and Accelerates the p75NTR Retrograde Axonal Transport Machinery. PLoS Pathog 10(8): e1004348. THANKS! 从早期的疫苗直接来自于患病的组织（牛痘、狂犬病），到减毒后的病原体（脊髓灰质炎），如今疫苗已经发展到了分子和亚分子时代（乙肝、脑膜炎） * 传统疫苗即神经来源疫苗中有灭活疫苗和非完全灭活疫苗，导致严重的副反应如过敏性脑脊髓炎（神经并发症发生率为1/8000～1/27000），全程免疫接种时间长、针次多，所诱发的免疫应答出现较晚且保护潜力又低于现代的细胞培养疫苗，故趋于淘汰。 现代疫苗：传代培养灭活，再精制纯化而成，较为廉价易得 * 由于狂犬病毒主要在神经系统内，因此抗原可以很大程度地躲过机体免疫的监视，感染者在发病前通常无法检测到抗体反应。最新型的CCVs可迅速诱导出针对G蛋白的高水平病毒中和抗体（VNA）反应。在对抗感染时，细胞介导的免疫反应也可以发挥一定作用。 * 这张图形象地表现了基因工程疫苗疫苗的优势——通过基因片段的组合达到抗体种类组合的目的 * 核蛋白氨基酸序列高度保守，除了可诱导机体产生非中和性抗体外，还可诱导机体产生细胞免疫。此外，狂犬病病毒之间核蛋白序列的同源性一般高于糖蛋白序列的同源性，核蛋白序列一致的灭活疫苗能抵抗糖蛋白氨基酸序列差异较大的致死剂量病毒的攻击. 将G或N转入其他低毒性的病毒中，其中重组糖蛋白的金丝雀痘病毒在非鸟类细胞内不繁殖，但能表达糖蛋白，故该类糖蛋白亚单位疫苗与痘病毒和腺病毒重组疫苗相比，具有较好抗原性和免疫保护作用的同时，其安全性也更好。 * 为了到达细胞体并最终到达中枢神经系统，RV通常会劫持一条利用p75NTR受体进入细胞内的快速通道， 病毒操控这条通路的运输机制十分熟练，以至于比p75转运得更为迅速。还有一种不依赖于p75NTR受体的运输方式，这种方式则使病毒入侵得较为缓慢。 可以考虑利用药物去竞争p75NTR受体甚至暂时封闭这些通路来，或者合成p75NTR受体的类似物结合RV，大大降低狂犬病毒入侵神经系统的速度，来为用免疫方法使抗体结合病毒争取更多的时间。 * 从早期的疫苗直接来自于患病的组织（牛痘、狂犬病），到减毒后的病原体（脊髓灰质炎），如今疫苗已经发展到了分子和亚分子时代（乙肝、脑膜炎） * 传统疫苗即神经来源疫苗中有灭活疫苗和非完