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乳腺癌基因治疗进展 　　作者：周锋 综述，张春辉，倪启超，审校 作者单位：南通大学附属医院普外科， 南通 226001 　　【摘要】 基因治疗的方式有两类 ：(1)基因矫正和置换;(2)基因增补。目前研究的基因治疗方法主要有免疫基因治疗、癌基因拮抗治疗、化学基因治疗(多药耐药基因治疗和自杀基因治疗)、抗肿瘤血管形成基因治疗、使用溶瘤病毒的治疗等措施。目前还没有一种基因治疗可代替常规疗法, 基因治疗与常规疗法相结合, 是乳腺癌治疗的发展趋势。随着乳腺癌发病机制的深入研究, 乳腺癌相关基因的不断发现, 乳腺癌基因治疗将取得更多突破, 为临床治疗提供新的途径。 　　【关键词】 乳腺癌;免疫基因治疗;癌基因拮抗治疗;化学基因治疗;抗肿瘤血管生成基因治疗 　　乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一。目前乳腺癌的常用治疗手段主要是以传统的手术治疗为主，术后辅以局部或全身的放疗、化疗及内分泌治疗。这些手段虽然可以使患者获得较高的生存率甚至治愈，但术后复发及远处转移的问题仍然是困扰医学界的一大难题。随着分子生物学技术及免疫学技术的迅猛发展和人类对乳腺癌发病机制认识的不断深入，基因治疗逐渐成为肿瘤生物学治疗中的重要组成部分。基因治疗在乳腺癌的治疗中显示出良好的应用价值，并且取得了一定的效果，将日渐成为一项有前景的治疗选择。 　　1 免疫基因治疗 　　1.1　 细胞因子治疗　 细胞因子调节多种细胞生理功能，是机体防御和清除肿瘤的重要因子。肿瘤的发生与肿瘤患者的细胞因子表达有关，因此, 通过细胞因子网络增强机体抗肿瘤免疫达到清除肿瘤的目的，一直是该领域研究的一个热点。(1)将细胞因子基因导入肿瘤细胞。Pastorakova 等[1] 将表达人源性肿瘤坏死因子Α(hTNF-Α)基因的质粒体外转染不同的乳腺癌细胞株(MDA-MB-361、HCT116、8-M G-BA)。检测结果表明hTNF-Α在3种细胞株中均有表达, 可显著诱导MDA-MB-361 凋亡、坏死，对HCT116 作用则较弱，而对8-M G-BA 几乎无作用。动物实验表明hTNF-Α可在裸鼠体内引起MDA-MB-361 坏 死。Loudon 等[2]研究发现 DISC-hGMCSF 能够高效转染人乳腺癌细胞，分泌GM-CSF;DISC-hGMCSF、在4T1 中可有效抑制肿瘤生长，与化疗药物联合使用时效果不受影响;(2)将细胞因子受体基因导入肿瘤细胞，使肿瘤细胞表面相应的细胞因子受体表达增多，从而将大大增强细胞因子的抗肿瘤效果。乳腺癌细胞表面表达 IL-13 受体Α2(IL-13RΑ2) 后, 可提高其对 IL-13 的敏感性。Kawakami等[3]将载有 IL-13RΑ2 的质粒皮下注入乳腺癌荷瘤小鼠体内，再在鞘内注射 IL-13 进行干预，取得了显著的抗瘤效果，且对动物其它重要脏器无影响。病理结果显示，消退的瘤体内有大面积的组织坏死, 伴有巨噬细胞和NK 细胞的浸润。以IL-13 对肿瘤的直接毒性作用和相关免疫反应的激活有关。 　　1.2 将癌特异抗原基因导入抗原提呈细胞　 BA46是乳腺癌相关抗原，存在于多数乳腺癌细胞膜表面,但造血细胞表面无此抗原。自身抗原不能刺激机体产生CTL 反应。Liu 等[4]将载有BA46 基因的重组腺相关病毒载体转染树突状细胞，实验结果表明树突状细胞可表达BA46 抗原;树突状细胞 基因组整合AAV/BA46/Neo 载体;可刺激机体产生强烈、迅速的BA46 抗原特异性、MHC-I限制性CTL 反应，但仅持续1周的时间;产生 IFN-ΓT 细胞数量显著增多而产生白细胞介素-4T 细胞数量较低;树突状细胞高表达CD80 和CD86。Chen等[5]将带有ErbB22neu 基因的腺病毒载体(AdNeuTK)转染树突状细胞，小鼠动物实验发现，经ErbB-2/neu 基因修饰的树突状细胞疫苗能诱导抗肿瘤免疫反应，与Adm白细胞介素-12 联合应用抗肿瘤效果则更好。 　　1.3 肿瘤疫苗治疗　 目前应用于临床试验的肿瘤疫苗治疗有以下2种：(1)全肿瘤细胞疫苗 　即采用转基因手段促进机体对肿瘤细胞的免疫反应。将编码促进免疫反应的细胞因子的基因直接在体内转染到肿瘤细胞内 。或在体外将这些基因转染到肿瘤细胞内，在肿瘤细胞经放射线照射灭活后自身移植于体内，以增强免疫反应。目前用于该方面研究的免疫增强细胞因子包括白细胞介素- 2，白细胞介素-12，干扰素、粒细胞 -巨噬细胞集落刺激因子(GM - CSF)等;(2)树突状细胞为基础的肿瘤疫苗 具有强烈抗原提呈功能的树突状细胞也是免疫治疗的靶目标，能够有效地将肿瘤抗原提呈传递给CD4+和CD8+细胞，活化特异的 CTLs。 　　2 癌基因拮抗治疗