他汀与CYP450总汇.ppt

55%的药物相互作用发生在药代动力学水平 主要经CYP450 3A4 代谢他汀与CYP450 3A4 诱导剂合用，降低他汀的降脂效应 Candrilli SD, et al. Epilepsy Research (2010) 91, 260—266 EIAED(肝酶诱导性抗癫痫药) ：CYP450 3A4 诱导剂 主要经CYP450 3A4 代谢的他汀 主要经CYP450 3A4代谢的药物 影响药代动力学 影响药效学 提高不良反应 内 容 药物相互作用： 药物治疗不可忽视的安全问题 1 CYP450 3A4: 他汀发生药物相互作用的重要原因 2 瑞舒伐他汀： 90%原形代谢，无CYP450 3A4引起的药物相互作用 3 瑞舒伐他汀90%原形排泄，无CYP450 3A4引起的药物相互作用 Bellosta S, et al. Circulation. 2004;109(23 Suppl 1):III50-7 CRESTOR?. PRESCRIBING INFORMATION . Revised: June 2010. 无CYP450 3A4引起的 药物相互作用 瑞舒伐他汀 普伐他汀 辛伐他汀 阿托伐他汀 瑞舒伐他汀与CYP450 3A4 抑制剂合用，血药浓度无明显变化 Cooper KJ, et al. Br J Clin Pharmacol 2003; 55: 94-9 酮康唑：CYP450 3A4 抑制剂 瑞舒伐他汀+酮康唑 N=13 瑞舒伐他汀+安慰剂 N=13 40 – 35 – 30 – 25 – 20 – 15 – 10 – 5 – 0 – 瑞舒伐他汀浓度(ng/mL) 0 20 40 60 80 100 时间(h) 瑞舒伐他汀与CYP450 3A4抑制剂合用，无CYP450 3A4引起的药代动力学改变 他汀AUC提高的倍数 CYP450 3A4抑制剂 伊曲康唑 红霉素 克拉霉素 维拉帕米 地尔硫卓 瑞舒伐他汀 几乎不变 几乎不变 几乎不变 普伐他汀 几乎不变 ≤2倍 几乎不变 辛伐他汀 5-20倍 4-12倍 3-8倍 阿托伐他汀 2-4倍 1.5-5倍 未知 Neuvonen PJ, et al. Pharmacol Ther. 2006 Dec;80(6):565-81. 瑞舒伐他汀与CYP450 3A4 诱导剂合用，血药浓度无明显变化 Zhang W, et al. Clin Ther. 2008;30:1283-1289 利福平：CYP450 3A4 诱导剂 瑞舒伐他汀 瑞舒伐他汀+利福平 20mg 450mg 25 – 20 – 15 – 10 – 5 – 0 – 瑞舒伐他汀浓度(ng/Ml/h) 0 12 24 36 48 60 时间(h) 72 瑞舒伐他汀与CYP450 3A4 诱导剂合用，无CYP450 3A4引起的药代动力学改变 他汀AUC变化的倍数 CYP450 3A4 诱导剂 辛伐他汀 ?70-95% 洛伐他汀 ?70-95% 阿托伐他汀 ?60-90% 氟伐他汀 ?50% 普伐他汀 ?30% 瑞舒伐他汀 无变化 Current Opinion in Investigational Drugs. 2010; 11(3):323-332 关注他汀药物相互作用 从 CYP450 3A4 开始 ?CV-1012-CR-0269 有效期至2011年12月 内 容 药物相互作用： 药物治疗不可忽视的安全问题 1 CYP450 3A4: 他汀发生药物相互作用的重要原因 2 瑞舒伐他汀： 90%原形代谢，无CYP450 3A4引起的药物相互作用 3 药物相互作用是导致药物退市的重要原因 近20 年内, 美国FDA因严重的药物代谢性相互作用先后将已批准上市的13 种新药从市场上撤出，CYP450 3A4引起的药物相互作用是原因之一： 李焕德等.中南药学2005 年6 月第3 卷第3 期:79-81. /Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm175002.htm Smalley W, et al. JAMA. 2000;284(23):3036-3039. 特非那定 1983年获FDA 批准问世 与CYP450 3A4抑制剂合用，可发生尖端扭转型室性心动过速而致死 FDA 于1998 年2 月将其停止使用并撤出市场 美贝拉地尔 1997 年8 月批准问世 强效药酶抑制剂，主要抑制CYP450 3A4和CYP450 2D6，致使许多心血管药物代谢受抑而产生毒性作用 1998 年6 月，FDA 和罗氏药厂决定将其撤出市场 西沙必利 1993年6 月至