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致QT延长药物的研究 Jean-Philippe Couderc, PhD, MBA University of Rochester Medical Center Heart Research Follow-Up Program, Cardiology Department Rochester, NY, USA 背 景 I 获得性的长QT综合征同许多药物相关,而这些药物因同多种心律失常事件及心源性猝死有关,已退出市场. 这些药物大多作用于HERG，导致心肌细胞内特定钾电流(IKr)减少及延迟心室复极过程. 目前将体表心电图(ECG)上QT间期延长作为心脏或非心脏性药物的致尖端扭转性室速潜能的一种标志。最近，继非心脏性药物特非那定*及西沙比利**致心源性猝死的几项各案报道后, 美国食品药品管理局(FDA)建议制药公司对所有新药都需测定其潜在的致QT延长作用. (*) Woosley RL, Chen Y, Freiman JP, Gillis RA. Mechanism of the cardiotoxic actions of terfenadine. JAMA 1993 Mar 24;269(12):1532-6. (**) Mohammad S, Zhou Z, Gong Q, January CT. Blockage of the HERG human cardiac K+ channel by the gastrointestinal prokinetic agent cisapride. Am J Physiol 1997 Nov;273(5 Pt 2):H2534-H2538. 背 景 II 上述药物对体表心电图上QT间期的延长并非一成不变,提示以心电图为标记的局限性. 因此，除测定QT间期外，设计一种方法——通过依靠其他参数来评价药物诱导的致复极异常心脏毒性以及反映IKr的阻滞程度显得非常重要。 先天性或获得性LQTS中,QTc超过500ms作为尖端扭转型室速(TdPs)发生的明确易感因素已被广为接受,而QTc小于500ms时室速的发生风险相对降低. 大多数获得性或先天性LQTS患者表现为QTc500ms,该临界值对明确诊断诊及预后评估的意义都模棱两可(*). 用以识别先天性LQTS室性心律失常易感性并评价药物对IKr的抑制作用的新的生物标记物的出现,弥补了QT间期测量的不足，引起了人们极大的兴趣。 本文阐述了在过去2-3年间纽约罗彻斯特心脏随访研究项目中的五个研究. 其中多个研究与药物公司及CROs合作进行. (*) Couderc JP, McNitt S, Xia J, Zareba W, Moss AJ. Repolarization morphology in adult LQT2 carriers with borderline prolonged QTc interval. Heart Rhythm 2006 Dec;3(12):1460-6. 我们已经在先天性LQTS中掌握了什么? T波形态同先天性 LQTS 基于对153个家系成员连锁标记的观察: 染色体 3 (n=47), 染色体 7 (n=30), 染色体 11 (n=76) 1995年发表的先天性 LQTS患者表型－基因型的相关性研究*支持体表心电图上T波形态学的改变同复极离子流异常动力学的联系.3号染色体SCN5A钠通道基因突变的患者有特征性的晚发T波,而这同7号染色体上异常基因携带者(HERG/KCNH2 突变, LQT2) 的振幅低、中度延迟的T波明显不同，这两种复极形式同11号染色体异常基因携带者(KCNQ1, LQT1)的基底宽、延迟的T波也不相同. (*) Moss AJ, Zareba W, Benhorin J et al. ECG T-wave patterns in genetically distinct forms of the hereditary long QT syndrome. Circulation. 1995;92:2929-2934. T波形态学研究的合理性 LQTS的早期诊断很必要, 因为多种预防性治疗可以有效减少致死性心律失常的发生风险. 尽管基因检测是验证LQTS患者异常基因的金标准,但其并不容易实施(患者拒绝),过于昂贵,或确定结果. 因此,评价电脑ECG对LQTS疑似患者的临床初筛(先于基因分型)是否有效显得非常重要,该研究有两个特殊目的: 研究 1: T波形态学能否增加QT间期接近正常的LQTS基因突变携带者的识别率？ 研究 2: T波形态是否能鉴别基因特