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心肌重塑时心肌表型的改变 03 临床四班 杨影顺 白洁 周一 杨硕 闫炎 王丛 [摘要] 心肌重塑是心功能不全时心脏的自身结构代偿反应，主要表现为心肌肥大和心肌表型的改变。心肌表型改变即由于其所合成的蛋白质的种类变化所致的心肌“质”的改变。本文综合了前人相关实验研究所得的心肌重塑过程中基因表达的改变，如胚胎基因c-fos、c-myc等的再表达，Ca2 +通道，Wnt通路等改变。 [关键词] 心肌表型 胚胎基因再表达 在负荷增重的刺激下，心脏可通过增加肌肉组织的质量（体积）来适应工作负荷的增加，即心脏的结构性适应。心肌的结构性适应包括量的增加如心肌肥大，以及质的变化即心肌表型的改变。 在引起心肌肥大的机械和化学信号的刺激下，通常在成年个体心脏处于静止状态的胎儿期基因被激活，并表达胎儿型蛋白质；另一些基因的表达受抑制，从而发生同工型转换而发生细胞表型的改变。转型的心肌细胞分泌活动增强，由收缩型向合成型转化。[1] 本文就心肌重构过程中心肌细胞表型的几方面的改变作一综述。 1 心肌重塑过程中有关胚胎基因的重新表达 1.1 原癌基因c-myc、c-fos等 Ping Yue等在大鼠心肌梗死时心肌表达分子的改变试验中观察到c-myc在心肌梗死的一天开始表达且持续一周，c-fos基因仅在心梗开始几小时表达，却未见持续表达[2]。Thomas 等用异丙肾上腺素灌流诱导心肌肥厚，在灌流最初24小时内观察到c-fos短暂而强烈的表达。[3] 胚胎早期c-fos、c-myc基因表达最高，参与心肌细胞的分化和心脏的发育，以后逐渐降低，出生后明显减少甚至消失，心肌肥厚时复又出现高表达。C-fos等通过表达转录调节因子、生长因子及信号转导途径的蛋白质而调控下游基因表达，影响心肌重塑过程中蛋白质的表达。 1.2 β肌球蛋白重链（(βMyosin heavy chain,βMHC） 机械张力刺激使胚胎基因βMHC再表达。βMHC头部ATP酶由V1型向V3型转化，呈低ATP酶活性的ββ同型二聚体 ,因此心肌收缩力下降、收缩幅度减慢。[4] 1.3 α心肌骨架肌纤蛋白（αSkeletal actin,αSkA） α心肌骨架肌纤蛋白 主要存在于胚胎及新生动物心肌中 ,在成年动物中很难检测到 ,在心肌细胞肥厚时 ,αSkA 的mRNA表达增加 ,以使心肌适应新的收缩环境。[4] 1.4 NK系列结构同源域蛋白NKx2-5 NK系列结构同源域蛋白是肌性组织发育的基础，NKx2-5在小鼠胚胎8.5天同时表达与心房肌和心室肌，以后表达于心脏的整个胚胎期。转录因子NKx2-5与两种心脏基因心房利钠因子(ANF)和(-Cardiac actin特异性转录活性有关。钱小清等[5]发现NKx2-5在右心室心肌细胞肥大开始时表达增加，并激活与心肌肥厚相关的ANF基因表达。右室肥厚与NKx2-5和ANF蛋白表达显著正相关，NKx2-5在成熟心肌重塑中可能起作用。 1.5 心肌能量代谢过程的胚胎型再演 心肌能量代谢由脂肪酸的β氧化为主转为葡萄糖酵解为主，也是胚胎型再演。其耗能低但产能效率也很低所以长期代谢受损可直接导致心脏病理性重塑最终导致心力衰竭。[3] 2 心肌重塑时Wnt通路的改变 2.1 Wnt 信号传导通路活跃化 Wnt 信号传导通路作为一种既可影响基因表达又可影响细胞迁徙的信号通路 ,受到极大关注 。 β-catenin 是该通路中重要的信号传递子 ,其在胞质中积累 ,并进入细胞核是 Wnt 信号传递的重要环节。通过β-catenin 与 DNA 结合蛋白 TCF(T cell factor)/LEF(lymphoid enhancer factor)的结合 ,在核内共同调控靶基因(如 c-myc ,c-jun等)的表达 ,完成 Wnt 信号的传递 。 Wnt 蛋白结合其受体 Fz 蛋白是 Wnt 信号通路活化的起始 。Wnt 蛋白与 Fz 蛋白结合 ,使细胞质内散乱蛋白(di shevelled ,Dsh) 与 Fz 在胞内区结合,Dsh 被激活 ,对蛋白激酶 GSK-3β抑制作用增强 ,GSK-3β表达减少, 使得β-catenin 不能被磷酸化降解 ,致使β-catenin异常聚集[6]。异常聚集的β-catenin 进入核内 ,与TCF/LEF 结合 ,启动下游靶基因的表达。 无 Wnt信号时 ,胞质内βcatenin 与支架蛋白 Axin、APC和GSK-3β相互作用形成复合物。GSK-3β 对β-catenin 氨基端双磷酸化 ,启动泛素蛋白酶降解βcatenin[7]。 去甲肾上腺素诱导的大鼠心肌重塑模型实验[8]结果提示试验组Dsh基因表达产物明显增加，GSK