10制剂处方及工艺研究资料及文献资料;辅料来源及质量标准.docVIP

（二）药学研究资料 资料项目10： 制剂处方及工艺研究资料及文献资料；辅料来源及质量标准 一、处方 1.规格：2mg(以生产1000ml计) 胸腺五肽 2g 甘露醇 50g 针用活性炭 1g 注射用水 加至 1000ml 2.规格：10mg(以生产1000ml计) 胸腺五肽 10g 甘露醇 50g 针用活性炭 1g 注射用水 加至 1000ml 二、工艺操作 1. 称量与配制：准确称量处方量的胸腺五肽和甘露醇及针用活性炭。取70%注射用水，加入原料，至完全溶解,再加入活性炭搅拌30分钟,用孔径为0.45μm滤膜过滤，调节PH值加注射用水至全量。 2. 再用0.22μm微孔滤膜除菌过滤，测定pH值及中间体含量以确定装量，灌装，半加塞。 3.冷冻干燥 3.1预冻：速冻法，将冻品降至-45℃～-40℃保温2小时。 3.2升华干燥：将冷凝器的温度达到-50℃及以下，先开真空，待真空达到20Pa及以下时，开始加热升华，使冻品温度上升至-30℃，恒温6小时，继续对冻品加温至-20℃保温4小时，再加温使冻品温度升至-10℃保温2小时，再加温使冻品温度升至0℃，保温2个小时，加热升至35℃，保温2小时，程序结束后输入无菌空气，压盖，出箱。 4.轧盖，灯检，包装，入库。 三、工艺流程图 图例 100000级区 10000级区 局部100级区 四、处方依据 1.选题依据 胸腺五肽其有效成份为五个氨基酸的多肽，被命名为胸腺五肽，是胸腺分泌物中之一种，其化学结构完全清楚，是由精氨酸、赖氨酸、天门冬氨酸、缬氨酸及酪氨酸五种氨基酸以酰胺键顺序结合而成。用化学合成方法制备，原料药采用国际上先进的合成方法——固相合成法制成，用高效液相色谱（HPLC）提纯精制，原料药胸腺五肽含量在99%以上，原料及制剂均按GMP要求生产，制剂有效成份稳定均一，含量固定有效成份明确，有固定的分子量，为679.77，化学式为：Arg-Lys-Asp-Val-Tyr。较之目前临床使用较多的免疫调节剂如转移因子、胸腺肽和黄芪多糖等，本品结构明确，质量可控，疗效明确，针对目前奶牛乳房炎，可以用来通过提升奶牛的免疫力来防治奶牛乳房炎。 药理研究证实，本品为免疫双向调节药。具有诱导和促进T淋巴及其亚群分化、成熟和活化的功能，调节T淋巴细胞的比例，使CD4+/CD8+趋于正常；在机体中，胸腺五肽通过提高cAMP水平，促进T细胞分化，并与T细胞特异受体结合，使细胞内GMP水平提高，从而诱发一系列细胞内反应，起到调节机体免疫功能的作用。 鉴于胸腺五肽具有独特的药理作用、卓越的临床疗效、较好的市场前景，我公司立项研制该药，意在为临床用药提供更多选择，满足奶牛用药需求，提高奶牛的免疫力，减少奶牛乳房炎疾病的发生。 2.规格的确定 参照注射用胸腺五肽国家质量标准［WS1－（X－013）－2004Z］,本品为胸腺五肽的无菌冷冻干燥制品，规格有1mg、10mg，综合奶牛用药剂量等各方面因素，我们所移植的胸腺五肽冻干粉针其规格定为2mg、10mg。 3.酸碱度的确定 本品为五个氨基酸合成的肽类、强酸、强碱环境下不稳定，同时参照国家药监局制定的注射用胸腺五肽质量标准，本品制成浓度为0.2mg/ml的溶液时，其pH值应为6.0～8.0，经影响因素考察试验证实在此pH范围内本品稳定。 五、处方筛选 参照药监局注射用胸腺五肽国家质量标准［WS1－（X－013）－2004Z］，我们选择甘露醇为赋形剂，处方筛选时主要考察赋形剂及活性碳对冻干产品外观及质量的影响。 1. 赋形剂用量的筛选 参考注射用胸腺五肽质量标准［WS1－（X－013）－2004Z］可知，本品冻干时通常选用甘露醇作赋形剂，因此设计处方如下（100支），见表1。 表1 注射用胸腺五肽处方筛选试验 处方 规格 胸腺五肽（mg） 甘露醇（mg） 注射用水 1 2mg 2 / 1ml 2 2 40(4%) 1ml 3 2 50(5%) 1ml 4 2 60(6%) 1ml 1 10mg 10 / 1ml 2 10 40(4%) 1ml 3 10 50(5%) 1ml 4 10 60(6%) 1ml 处方评价： 处方1：类白色粉末，外观粉状，不呈海绵状，不能形成骨架，加水即溶，溶液澄清。 处方2：类白