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七、报告正文 报告正文提纲 （一）立项依据与研究内容（4000-8000字）： 1.项目的立项依据。（研究意义、国内外研究现状及发展动态分析，需结合科学研究发展趋势来论述科学意义；或结合经济和社会发展中迫切需要解决的关键科技问题来论述其应用前景。附主要参考文献目录） 1.1立项的意义和必要性 幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)是世界范围内感染率最高的病原菌，全球人口感染率超过50%，它是慢性胃炎和消化性溃疡的罪魁祸首，并与胃腺癌、胃粘膜相关性淋巴样组织淋巴瘤(gastric mucosa-associated tissue lymphoid tissue 1ymphoma，MALT)的发生密切相关，1994年被世界卫生组织确定为I类致癌物，然而, 随着根除HP治疗的普遍开展, 细菌耐药性增加, 对H p 的根除率逐渐下降, 迫切需要寻找新的有效方案。怎样有效控制HP感染，一直是国内外学者关注的一大难题。 Hp感染后临床结局的多样性提示了其致病机制的复杂性，Hp致病机制涉及炎症、免疫、泌酸、氧化等多个方面，有毒力因子、细胞因子、自由基、毒力基因等多种Hp致病因子参与[1]。Hp主要有细胞毒素相关蛋白A(CagA)和空泡毒素(vacuolating cytotoxin A，VacA)两种毒力基因，分别编码CagA和空泡细胞毒素；CagA致病是Hp引起胃肠疾病如消化性溃疡和胃癌等的主要毒力因子，而VacA基因产物空泡细胞毒素可引起胃黏膜上皮细胞损伤[2]。在幽门螺杆菌致病机制中，其毒力基因起着重要作用，在所有的H菌株中均可检测到VacA或CagA。VacA+和CagA+的Hp菌株存在协同致病性，可加重胃黏膜炎症和胃黏膜上皮细胞的恶化，增加了消化性溃疡的危险性。中性粒细胞激活蛋白(Hp neutrophil-activiting protein，Hp-NAP)为新近发现的Hp主要毒力因子，是参与幽门螺杆菌致病机制的重要因子[3]。对人类中性粒细胞和单核细胞具有化学趋化作用，并诱导内皮细胞移行所必需的β2整合素的表达[4]，促使上述细胞积聚于Hp感染部位的作用。Hp-NAP亦可诱导肥大细胞激活，在Hp感染过程中触发和维持体内炎症事件的重要作用，①作为抗原能激发宿主产生特异性免疫反应；②对白细胞具有趋化、激活作用；③介导免疫粘附及介导幽门螺杆菌粘附、定植胃粘膜；④激活人白细胞NADPH氧化酶，产生活性氧中间产物。 Hp感染后的胃黏膜形成炎症反应，可见大量炎症细胞(单核细胞及多形核白细胞)浸润，这和胃黏膜上皮细胞，及单核和巨噬细胞分泌的炎症细胞因子如IL-8、IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ等密切相关，其中IL-8能诱导中性粒细胞聚集到炎症局部，导致胃黏膜炎症损伤进而形成急性或慢性炎症，并引起一系列胃肠道症状[5]。研究[6]表明，Hp感染的胃黏膜组织的lL-8水平明显高于无Hp感染组织。Hp能诱导胃上皮细胞分泌表达IL-8，至于其相关的细胞内信号转导通路，尚未完全明确。Hp-NAP为反应性氧自由基的强刺激剂，其与特异受体结合，级联激活细胞内事件，胞质Ca2+浓度及蛋白质磷酸化增加，进而通过PTX敏感途径(包括ERK和p38MAPK)，导致中性粒细胞表面功能性NADPH氧化酶的富集。细胞因子TNFα和IFN-γ可增强Hp-NAP诱导的活性氧产生，加重胃黏膜的损伤。 p38MAPK是丝裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)家族中的重要成员，主要参与介导应激反应。细胞外多种应激原如放射线、紫外光、热休克、高渗液，促炎因子(如IL-8，TNFα、IFNγ素)等都可引起细胞内蛋白激酶的连锁反应，从而影响细胞的转录、蛋白合成、细胞表面受体表达等生物效应。激活p38的磷酸化级联反应是MEKKs/TAK-MKK6/MKK3-p38MAPK。p38MAPK的激活可产生多种促炎效应，包括控制多种转录因子的基因表达、促进多种细胞因子和趋化因子表达、诱导内皮细胞表达内皮粘附分子和介导中性粒细胞活化。 中医在强调“邪气”致病的同时，往往更加注重机体“正气”的御邪能力。脾胃湿热证邪气亢盛与正气奋起抗邪以及脾气虚证正虚体弱不足以奋起抗邪的特点。Hp属中医“湿热邪气”范畴，脾胃虚弱是Hp感染的病理基础。Hp相关慢性非萎缩性胃炎脾胃湿热证是“邪正交争”的亢奋状态；相比之下，慢性非萎缩性胃炎脾胃湿热证Hp阳性患者“邪正交争”更为剧烈[7]。Hp相关慢性非萎缩性胃炎属于中医“胃脘痛”、“胃痞”等范畴，内镜下隆起糜烂性胃炎多见于中医的湿热证型，其病位在胃，病本在脾，以本虚标实为特点，本虚以脾气虚为主，标实为邪毒(痰湿、热毒邪)郁胃。治法上当清热解毒祛湿、益气健脾化痰为主，“五味清