肝肺综合征研究新进展.doc

肝肺综合征研究新进展 　　作者：李乾国,任锐,综述,杜成友,审校　　作者单位：重庆医科大学附属第一医院 肝胆外科，重庆 400016 　　【摘要】 肝肺综合征是在肝病基础上发生的肺部疾病，以动脉性低氧血症为突出表现，病理基础是肺内血管异常扩张。其死亡率较高，治疗措施有限，与肝移植关系密切而日益受到重视，现就该病最新研究进展作一综述。 　　【关键词】 肝肺综合征;肝硬化;肺疾病;肝移植;综述文献 　　肝肺综合征(hepatopulmonary syndrome，HPS)是在肝病和(或)门静脉高压症(肝硬化性或非肝硬化性)基础上出现的肺内血管扩张、气体交换障碍、动脉血氧合作用异常，而导致的氧分压(PaO2)降低、肺泡-动脉血氧分压差(AaDO2)升高，表现为动脉低氧血症、直立性低氧、难治性呼吸困难、发绀、杵状指等。HPS死亡率较高，治疗措施有限，与肝移植关系密切而日益受到重视，现将HPS最新研究进展作一综述。 　　1 概念 　　Kennedy等[1]最早于1977年提出：HPS是肝硬化的罕见并发症，以劳力性低氧血症、直立性低氧、低碳酸血症、高动力循环为特征，而肺容积、肺通气、肺通气分布正常的一种综合征。多数学者[2-5]认为HPS是伴有或不伴有门静脉高压的慢性肝病引起的肺内血管扩张而导致的动脉低氧血症，是各种终末期肝病(包括急性肝病)的严重并发症。动脉低氧血症由气体交换障碍所导致的动脉血氧合作用异常而引起，并非血流动力学异常所引起。肝病、动脉低氧血症和肺内血管扩张被称为HPS三联征[6-9]。肝硬化或严重门静脉高压的小儿HPS发生率为8%，成人HPS发生率为4%~29%[6]。等待肝移植的患者HPS发生率为22.4%[10]。 　　2 病因 　　急慢性肝病都可以引起HPS，但以肝硬化最常见[11]。包括：?譹?訛各种原因引起的肝硬化，如病毒性、酒精性、胆汁性、药物性、寄生虫性、代谢性(Wilson病、酪氨酸血症、半乳糖血症、糖原累积病、a1-抗胰蛋白酶缺乏症)、先天梅毒性及隐匿性肝硬化等，以乙肝后肝硬化最多见;?譺?訛非肝硬化性门静脉高压，如门静脉血栓形成、肝结节性再生性增生、先天性肝纤维化、Budd-Chiari综合征等;?譻?訛无肝硬化和门静脉高压的急慢性肝炎，如急性或亚急性重症肝炎、慢性活动性肝炎、缺血性肝炎等;?譼?訛其他，如原发性硬化性胆管炎和自身免疫性肝炎[3，8]、伯克氏肉样瘤[12]、特发性紫癜样肝病[13]、Abernethy 畸形[14-16]等也有报道。 　　3 发病机制 　　HPS的确切发病机制尚存争议。目前认为门静脉高压或肝功能不全并非HPS发生的必要条件，HPS的发生发展是多因素作用的结果。一氧化氮(NO)、内皮素-1(ET-1)、肿瘤坏死因子-?琢(TNF-?琢)、一氧化碳(CO)、内毒素、血管切应力等都有助于肺内血管扩张，而动脉低氧血症与肺内分流、通气灌注失衡、氧弥散障碍等有关。NO是主要的细胞因子，肺内NO产生增多是肺内血管扩张的基本致病机制，肺内血管扩张与血管扩张和收缩失衡有关[11，17]。 　　3.1 肺内血管扩张因素 　　3.1.1 NO和eNOS、ET-1 HPS时肺血管内皮细胞内皮型一氧化氮合酶(eNOS)表达和活性增强是NO生成增多的主要原因，而肺内eNOS合成增多与血浆中ET-1水平增加有关。肝损伤、门静脉高压可激发ET-1的释放。ET-1对肺内eNOS和NO的调节是通过一种ET受体依赖机制发生的。正常情况下ET-1被血管内皮细胞产生后优先与血管平滑肌细胞上的ET-A受体结合，产生缩血管作用，仅有少量与血管内皮细胞上的ET-B受体结合而刺激NO的产生，以拮抗其缩血管作用。HPS时ET-1可被肝脏过量生成，优先与肺血管内皮细胞上的ET-B受体结合，增加eNOS的表达和活性，NO产生增多。肺微血管上皮的ET-B受体表达的增加可通过钙通路而不依赖Akt激活使ET-1介导的eNOS激活[18]。Frossard等[19]研究发现HPS大鼠的肝肺中热休克蛋白(HSP90)和小窝蛋白对eNOS起相反调节作用，HSP90使NO产生增加而小窝蛋白使NO产生减少，并认为HPS与肺内NO过量产生和肝内NO缺失有关。NO可激活鸟苷酸环化酶，使肺血管内环磷酸鸟苷(cGMP)水平升高而引起肺内血管扩张。NO-cGMP途径活性增强被认为在HPS发病机制中起关键作用，但肺内分流和动脉氧合作用受损并非一定是NO-cGMP介导的血管扩张的结果[20]。通过NF-ΚB或Akt的激活，循环的TNF-?琢和血管切应力的增加可使肺微血管ET-B受体和eNOS水平增加而有助于NO产生和实验型HPS的发生[21]。 　　3.1.