ISPE制药工程基准指南系列《无菌生产设施》第2版读书笔记.docVIP

ISPE制药工程基准指南系列《无菌生产设施》第2版读书笔记? ? 转自李永康老师 1.美国和欧盟GMP的原则是: 1）当用无菌工艺生产无菌API或制剂时，在无菌性方面的要求是一致的，无任何变化。2）如无菌活性成分(APIs)直接分装成制剂，则无菌制剂的GMP要求适用于APIs生产。 2.药品质量管理规范(GMP)在各国的习惯称呼有所不同。美国使用缩写CGMP，而欧洲，日本和其他地区缩写成GMP。 3.有6个工艺步骤建议需要对时间进行控制: 1）配制至灭菌的时间；2）过滤时间；3）生产线上产品暴露时间；4）设备部件灭菌后的存储期；5）胶塞清洗/干燥后至灭菌的时间；6）灭菌后的容器/胶塞的存储期。 4.无菌产品的风险评估： 4.1早期需考虑的3个关键问题 （l）剂型:液体，乳剂，粉末或半固体；2）产品是否促进微生物生长：3）产品是否有潜在毒性或毒性，生产时可能对人员造成伤害。 4.2无菌生产工艺的关键工艺步骤： 1）包装(西林瓶，安凯等等)；2）规模或产量的要求；3）产品如何进出生产区域：4）是否有亚批或连续工艺(例如灭菌隧道)：5）潜在的交叉污染，对敏感成分需早期考虑；6）通过设计或其他控制方法降低风险。4.3结合产能和规模设计时应考虑以下内容:1）批量；2）批或阶段性生产周期；3）灌装重量和体积；4）生产线转换频率；4）清洁；5）消毒；6）灭菌需求。 5.无菌产品生产的关键工艺步骤：1）配料；2）配制和无菌过滤；3）转运至冻干机；4）灌装和加塞(初级密封)：5）直接接触产品的容器和胶塞的准备，灭菌和除热原；6）已灭菌设备和部件的储存和转运；7）工艺储罐和直接接触产品设备的清洁和灭菌。 6.无菌产品保护和避免污染： 1）通过人员，物料或设备污染（例如设备表面或内部残留物或清洁剂/物料转运至控制区时的污染/人员在不同生产区域移动造成的污染/人员产生的污染）；2造成化学和生物污染的其它物质有：灰尘/污垢/毛屑/有毒物质/内毒素/引发感染的物质/生物试剂。 7.大多数污染都可控制，可采取的措施包括有： ? ?选择密闭工艺/去除污染物来源/使用隔离技术/严格控制人流和物流/设计和执行有效的清洁和灭菌程序/人员着装/人员培训和生产环境控制。 8.为了最大程度降低化学或生物污染风险，建议遵循以下原则: 1）在绝大多数关键区域周围使用嵌套式保护，包括隔离技术；2）严格控制进出关键区域的转运和移动；3）控制相关活动，如与产品接触部件的清洁和灭菌；4）控制并持续保持相应环境级别等。 9.选型和设计除菌过滤系统进行时应考虑以下事项: 1）只有当料液不能采用最终灭菌，并证实可采用过滤|除菌时才选用除菌过滤。2）应核实除菌过滤器的相容性，以保证滤液即不会溶出过滤器中的化学物质，也不会降解滤膜。3）应确保过滤器或系统组件既不吸附料液中的化学物质，也不释放污染物进入料液从而改变料液组成。4）应考虑和验证最不利操作条件(例如最大批量，最长过滤时间，最高压差或最大流速)的影响。5）必须特别注意验证过滤器对特定产品溶液中微生物的拦截能力，过滤器的润湿程度和表面张力能显著影响除菌级过滤器的性能。6）过滤器使用前后均应采用通过验证的完整性测试方法对滤膜的完整性及其在滤筒内的安装进行确认，最好是采用在位测试。工艺管道的安装应包含进行过滤器完整性测试必需的所有紧固件和连接件。7）为了降低因过滤器完整性问题而造成灭菌失效的几率，除菌过i虑可串联安装两个元菌过滤器(又称冗余过滤)。8）由于生产容器及其相关管道系统的完整性和密封性是对除菌过i虑的有效性和保持产品无菌状态的基本保证，因此应采用压力测试方法对完成组装的系统应从第一个除菌过滤器人口直至除菌生产系统的末端进行检测。9）当除菌生产系统和排水管路相连时，应设置隔离装置(包括阀门和空气阻断装置)以将倒灌引起的系统污染风险降至最低。 10.清洗机的设计应考虑到: 1）低压、低温的报警；2）最后一次清洗水必须符合注射用水质量要求；3）设备和管道应设计适当的坡度和排水口，以便于设备和管道排尽、清洗和干燥；4）清洗机是否要配备超声波水浴；5）容器清洗后，除热原之前，需要处于洁净空气的保护下。 11.除热原隧道应有加热区，停留区和冷却区。应结合考虑在停留区的停留时间和设定点的温度(通常为250C- 350C)。当为一个新建的或者改造的车间选择容器灭菌隧道时，建议增加能对隧道冷却区进行灭菌的单元，以便在冷却区受到干扰后进行灭菌，比如更换冷却区过滤器或者进行维修保养。 12.去热原隧道的设计应该考虑: 1）高温空气过滤器的质量和垫片的结构；2）关键参数的报警和记录，如温度、气流速度、传送带的速度、隧道冷却区和周围环境的压差；3）设计车间空调系