青少年发病的成年型糖尿病finalM.doc

第三节 青少年发病的成年型糖尿病 一、概述 青少年发病的成年型糖尿病（MODY）归属于特殊类型的糖尿病，是一组高度异质性的单基因遗传病，其主要特点是有三代或以上的家族发病史，符合常染色体显性遗传规律；发病年龄常小于25岁；无自发酮症，确诊后至少5年内不需要用胰岛素治疗。随着分子生物学和分子遗传学技术的发展，迄今已发现6种MODY亚型，即MODY1/肝细胞核因子-4α(HNF-4α)，MODY2/葡萄糖激酶(GCK)，MODY3/肝细胞核因子-1α(HNF-1α)，MODY4/胰岛素启动因子-1（IPF-1），MODY5/肝细胞核因子-1β（HNF-1β），MODY6/神经源性分化因子（NeuroD1/BETA2），其中，除MODY2与葡萄糖代谢途径的“感受器”GCK基因突变相关外，其余均为调节胰岛素基因表达的转录因子变异。MODY主要发病机制是胰岛β细胞的胰岛素分泌功能缺陷，而不是胰岛素抵抗。此外，在遗传性上，MODY与1型糖尿病不同，与HLA单倍型无关。本病的发病率各地区报道不一，约为2型糖尿病的2%~5%左右。 二、诊断思路 （一）临床特征及相关基因 1.MODY1 与HNF-4α MODY1 基因亦称为腺苷酸脱氨酶(ADA)基因，该基因的cDNA 于1992 年克隆成功，全基因序列于1996 年确定。该基因长54 kb，G、C含量高，由12 个外显子和11个内含子组成，外显子的大小为34~451 bp ，其中外显子6 最小，它除编码14个氨基酸外，还含有1个5’端非编码区，外显子12 最大，但它仅编码最后2 个氨基酸，其余碱基构成3’端非编码区。内含子的大小差别很大(80~16 000 bp) ，其中内含子1 几乎占整个HNF-4α基因序列的43 % ，而内含子5最小，仅为120 bp。对外显子和内含子之间剪切连接区序列的分析表明，连接区附近内含子序列比该区外显子序列保守。HNF-4α基因的启动子为CAAT 盒，该启动子仅有一个TAAGAA 序列，同其它CAAT启动子相比较，发现它们之间同源性极高，其中3 个区域中有6 个核苷酸序列和转录因子sp1 结合位点的基因同源，它们的序列为GG GC GG Gm，HNF-4α基因GC 核苷酸双体出现频率明显低于按随机分布预测得到的结果，前者为2.1 %，预测结果为6.3 % ，表现该基因的真核细胞DNA 特征。在HNF-4α基因中还发现2个少见的单向重复序列，这一序列与Alu 不同源，其中一个序列的3’下游端插入一个不完整的Alu 重复序列，这一单向重复序列为相邻Leu 之间的相互作用提供帮助。HNF-4α是类固醇之甲状腺激素受体超家族的一个成员，也是HNF-1α表达的上游调节因子。HNF-4α催化腺嘌呤核苷(A) 和脱氧腺嘌呤核苷(dA) 的代谢，使它们脱氧，生成次黄嘌呤核苷和脱氧核苷。HNF-4α突变，导致脱氧腺嘌呤核苷代谢受阻，使其浓度升高，同时其相应的5’-三磷酸衍生物dATP 浓度升高，继而将抑制核糖核苷酸还原酶活性，阻断脱氧腺嘌呤核苷酸前体合成，使DNA 复制受阻。脱氧腺嘌呤核苷对β细胞的毒性最强，这是因为在未成熟的β细胞中嘌呤核糖核苷代谢旺盛，β细胞内脱氧腺嘌呤核苷激酶活性升高，使dATP 消耗增加，蛋白合成减少，β细胞得不到代谢所需的能量和营养物质，导致细胞死亡。随着年龄的增长，病情加重， 临床体征出现， 由此最终致MODY1 发生。 MODY1患者高血糖随着病程延长而增高，因此，有相当部分患者需要口服降糖药物或胰岛素治疗(约30%~40%需胰岛素治疗)。有报道MODY1患者胰岛β细胞分泌功能以每年1%~4%的速率递减，这种进行性衰退提示了β细胞不能代偿HNF-4a基因的功能缺陷。MODY1患者可出现糖尿病各种并发症，尤以微血管并发症，特别是视网膜和肾脏病变最常见。HNF-4a基因突变除了对胰岛β细胞功能的影响外，对肾脏和肝脏功能也都有影响。MODY1患者可因甘油三酯和载脂蛋白生物合成障碍，约50%的患者出现血清甘油三酯水平降低，25%的患者血清载脂蛋白AⅡ，CⅢ和脂蛋白(a)水平降低。此外，HNF-4a基因突变还可影响胰岛α和胰多肽细胞的功能，表现为精氨酸刺激下胰升糖素分泌功能受损以及低血糖诱导的胰多肽分泌减少。2 .MODY2 与GCK基因 MODY2是一种高外显率的常染色体显性遗传性疾病，是MODY中最常见的疾病，几乎在所有的人种和种族中都有发现，与GCK基因的突变有关。GCK基因定位于染色体7p13-15上，为单拷贝基因，由12 个外显子组成，可在人的β细胞和肝细胞中表达，编码具有类似特征的蛋白质即GCK，该蛋白被认为是β细胞葡萄糖感受器(其作用是调节胰岛素分泌和血糖浓度关系) 的重要组成部分，GCK基因变异通过损害β细胞对葡萄糖的感受功能，导致胰岛素