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肿瘤微环境与非霍奇金淋巴瘤的发病与耐药 2014年06月27日09:56来源：中华血液学杂志 窗体顶端 非霍奇金淋巴瘤（NHL）是一组生物学行为各异、治疗反应不同的恶性淋巴细胞增殖性疾病，主要分为B 细胞和T/NK细胞淋巴瘤，其发病率呈逐年上升的趋势。NHL的治疗包括化疗、放疗和靶向治疗。 除肿瘤细胞本身以外，肿瘤微环境对于NHL的发病与耐药具有重要意义。因此，人们越来越多地关注肿瘤微环境与淋巴瘤疾病进展的关系以及针对肿瘤微环境的靶向药物的研发。我们对淋巴瘤微环境与NHL发病及耐药的相关机制进行综述。 肿瘤微环境的组成主要包括单核/巨噬细胞、T细胞、基质细胞、间充质干细胞（MSC）、树突细胞等。淋巴瘤细胞能与上述细胞及其产生的趋化因子和黏附分子相互作用，影响肿瘤的生长、增殖、迁移及归巢。 一、单核/巨噬细胞 巨噬细胞的功能多元化，包括炎症反应、免疫应答、组织重构、形态发生等。经典M1型是由IL-12 和TNF-α介导的炎症反应，M2型则是IL-4、IL-3 和IL-10 介导的组织重构，促进肿瘤生长、增殖、扩散。 淋巴瘤相关巨噬细胞（lymphomaassociatedmacrophage，LAM）属于M2 型，可释放调节肿瘤生长、血管生成、侵袭和（或）转移相关的生长因子、细胞因子、趋化因子等。 B细胞淋巴瘤中的巨噬细胞可分泌产生基质金属蛋白酶MMP-9，促进CD25（IL-2Rα受体）阳性T细胞上的sIL-2R从细胞表面分离，导致血清sIL-2R 升高，与淋巴瘤患者的不良预后有关。 最近的研究发现，LAM 是滤泡性淋巴瘤（FL）的独立预后因素之一。在FL中LAM过表达IL-4，继而激活STAT6 途径，保护肿瘤细胞免于自发性的Fas 介导的细胞死亡。 FL 巨噬细胞还能释放免疫抑制分子IL4I1，抑制T 细胞的增殖与应答，引起局部免疫逃逸。同时LAM 分泌IFN-γ，通过上调STAT1 表达增加巨噬细胞的迁移。 套细胞淋巴瘤（MCL）中亦常伴大量巨噬细胞，高水平巨噬细胞的患者中肿瘤细胞有丝分裂和原始淋巴样细胞比例更多。LAM 能表达TNF 家族成员B 细胞活化因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL），通过与相应的受体（BAFF-R、BCMA、TACI）结合给MCL 细胞提供了生存信号。 来那度胺能抑制LAM，下调血管内皮生长因子C（VEGF-C）的表达，抑制功能性肿瘤淋巴血管生成。这一免疫调节药物已在复发/难治性MCL中显示了良好的治疗反应。 二、T细胞 CD4 阳性CD25 高表达FOXP3 阳性的调节性T 细胞（Treg）可抑制肿瘤微环境中抗肿瘤免疫的应答，因此与淋巴瘤不良预后有关。由于淋巴瘤常伴有EBV感染，通过消耗Treg 或阻断其抑制性的调控分子来调节Treg 的功能可以作为EBV阳性淋巴瘤新的治疗策略。 在FL 中滤泡内辅助性T 细胞（TFH）是在BCL6 调控下的辅助性T 细胞。FL 的TFH 过表达IL-4、IL-2、IFN-γ。IL-4 与STAT6、ERK依赖的FL 中B细胞激活有关。 IL-2则可激活JAK、STAT5、PI3K 等信号通路，与肿瘤生长、扩散有关。同时，IFN-γ可诱导基质细胞表达色氨酸分解代谢酶IDO，抑制T 细胞增殖与应答。因此，TFH 在产生促进免疫逃逸、肿瘤生存生长的免疫抑制的肿瘤微环境中起着重要作用。 在MCL 中CD40 的表达及其对CD40 配体（CD154）阳性T 细胞的相互作用也可促进肿瘤细胞的生存和转移。来那度胺不仅作用于LAM，还能刺激细胞毒性T 细胞和NK细胞的活性，促进两者的增殖，增加Fas、CD80、CD86、CD83的表达，促进抗肿瘤B细胞的效应。 临床试验证实，来那度胺单药或联合利妥昔单抗治疗复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）已取得良好的疗效。 此外，FL 的TFH表达PD-1，运用抗PD-1 和PD-L1 拮抗剂单抗可以阻断肿瘤抑制性的PD-1 信号途径，发挥PD-L1/PD-1 介导的抑制TFH增殖的功能，从而起到抗淋巴瘤的作用。 三、基质细胞 基质细胞主要包括成纤维细胞、免疫细胞、周细胞和炎性细胞等。DLBCL 中可检测到两种基质细胞相关信号通路的异常，一种与患者较好的预后有关，称为stromal-1 信号通路；另一种stromal-2 信号通路提示不良预后，由VEGF等一系列编码内皮细胞及血管生成的关键调控因子组成。 VEGF 高表达能促进肿瘤血管形成，导致肿瘤微血管密度增加，与DLBCL进展及恶性程度成正比［28］。一些具有抗VEGF活性和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）效应的药物可能成为stromal-2 信号通路的治疗靶点。 在FL 中网状成纤维细胞（fibroblastic reticular cell，FRC）可