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抗肿瘤药药理学研究新进展 一、概况 二、主要抗肿瘤药 三、抗肿瘤药研究新策略 四、抗肿瘤药物作用机制的研究进展 五、抗肿瘤药物的应用进展 六、展望 一、概况 恶性肿瘤是当前危害人类健康的重要疾病之一,据WHO 统计, 在全世界50多亿人口中平均每年死于恶性肿瘤者达690万人, 新发病例为870万例, 且数字还在逐年增加。外科疗法与放射疗法在恶性肿瘤治疗中具有重要作用, 但由于肿瘤往往出现扩散与转移, 对于恶性肿瘤迫切需要全身性的有效治疗方法, 因此药物治疗成为不可缺少的治疗方法。 目前应用于临床肿瘤治疗的药物约60多种, 按其来源抗肿瘤药物大致可分为化学合成药物、植物来源药物、微生物来源药物(抗肿瘤抗生素)、生物技术药物等。 二、主要抗肿瘤药物 进入21 世纪，随着现代医学的发展和肿瘤分子机制研究的逐步深入，全球抗肿瘤药研发硕果累累。现将目前用于临床上的抗肿瘤药物做以下概括： 1.细胞毒药物： （1）烷化剂，如曲贝替（Trabectedin，强生制药公司）和盐酸苯达莫司汀 （2）抗代谢药，如奈拉滨（Nelarabine，葛兰素史克公司） （3）铂类抗肿瘤药，如赛特铂（Satraplatin，百时美施贵宝公司） （4）蒽环类抗肿瘤药，如匹杉琼（Pixantrone，Cell Therapeutics 公司）和氨柔比星 （5）微管稳定剂，如紫杉烷类和长春碱类化合物 2.内分泌治疗药： 进入21 世纪，有多个肿瘤内分泌治疗药陆续上市，除了已进入我国市场的醋酸亮丙瑞林（2000 年）、曲普瑞林（2001 年）外，已在国外上市或即将上市的还有氟维司群（Fulvestrant，阿斯利康公司）、阿巴瑞克（Abarelix，Praecis 制药公司）、Degarelix、组氨瑞林（Vantas，维勒拉制药公司）等。 3.免疫治疗药： 近年来，随着免疫学理论不断丰富，免疫学技术不断推陈出新，肿瘤抗原尤其是T细胞识别的肿瘤抗原不断被发现，以抗体疗法、T细胞疗法和肿瘤疫苗为代表的肿瘤免疫治疗已取得显著进展。如：Zanolimumab（HuMax- CD4，Humax 公司）是人源化抗CD4 单克隆抗体。最新上市的药物Ofatumumab（商品名：Arzerra，葛兰素史克公司，2009年），用于对氟达拉滨和阿伦单抗耐药的慢性淋巴细胞白血病的治疗。 4.基因治疗药物： （1）载突变细胞周期控制基因纳米粒注射剂（商品名：Rexin-g，伊佩尤斯生物技术公司）是全球首个获准上市的载基因纳米粒药。 （2）G3139（Oblimersen，Genta 公司）是针对Bcl- 2 的反义寡脱氧核苷酸（ASODN）药。 （3）OGX- 011（Oncogenex 公司）是一种靶向抗细胞凋亡因子聚集素翻译初始位点的21bp 的ASODN，可抑制聚集素表达水平，加速凋亡，延迟复发。 5.靶向抗肿瘤药： （1）酪氨酸激酶抑制剂，如尼妥珠单抗（Nimotuzumab）、帕尼单抗（Panitumumab）以及达沙替尼（Dasatinib，百时美施贵宝公司）等 （2）哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂，如依维莫司（Everolimus，诺华公司） （3）血管内皮细胞增殖抑制剂，如恩度（Endostatin，烟台麦得津公司）及考布他汀及其衍生物 （4）其它靶向抗肿瘤药，如默克公司的Vorinostat（商品名：Zolinza）是世界上第1 个组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACI） 三、抗肿瘤药研究的新策略 当今抗肿瘤药物的发展战略有以下特点： ①以占恶性肿瘤90%以上的实体瘤为主攻对象 ②从天然产物中寻找活性成分 ③针对肿瘤发生发展的机制寻找新的分子作用靶点（酶、受体、基因） ④大规模快速筛选 ⑤新技术的导入和应用：组合化学、结构生物学、计算机辅助设计、基因工程、DNA芯片、药物基因组学等。 抗肿瘤新药的发展趋势： 1.以细胞周期分子为靶点的抗肿瘤药： 肿瘤生长的基本特征是细胞失控增殖, 其细胞周期及关卡调控失常, 因此细胞周期依赖性激酶( Cyclin dependent k-inase, CDK )以及关卡激酶( checkpo int k inase)可能作为抗肿瘤药物的靶点。现已发现十几种小分子细胞周期依赖性激酶( CDK )抑制剂, 研究较多的细胞周期调控剂有flavopirido l和UCN - 01。 2.以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药： （1）BCR - ABL 蛋白酪氨酸激酶抑制剂 （2）表皮生长因子受体酪氨酸激酶( ep idermalg row th factor recepto r tyrosine k inase, EGFR - TK ) 抑制剂 （3）生长因子受体2 ( grow th facto