（二）静态顶空进样法静态顶空进样法.ppt

3．计算法 (1)限度实验： 杂质分析和残留溶剂检测 化学试剂纯度与临床用药纯度区别； 杂质来源； 杂质限量控制方法； 溶剂残留测定方法。 在合成药物的生产过程中，原料不纯或未反应完全、反应的中间体与反应副产物在精制时未能完全除去而引入杂质。例如碳酸酐酶抑制药双氯非那胺，在合成工艺中，可能因原料未反应完全而引入邻二氯苯，还可能因二氯磺酰氯氨解产生氯化铵，如果未洗净则引入氯化铵 药物在制成制剂的过程中，也能产生新的杂质。如肾上腺素在配制注射液时，常加入抗氧剂焦亚硫酸钠和稳定剂EDTA-2Na，在亚硫酸根的存在下，肾上腺素会生成无生理活性、无光学活性的肾上腺素磺酸。肾上腺素磺酸和d-异构体的含量，均随贮存期的延长而增高，其生理活性成分肾上腺素则相应降低。 在药物生产过程中，所用的试剂、溶剂、还原剂等可能会残留在产品中而成为杂质。如在华法林钠的制备中，最后一步需要在异丙醇中结晶，所以其原料药需要检查异丙醇；地塞米松磷酸钠在生产过程中使用大量甲醇和丙酮，有可能残留在成品中；胆碱酸的生产工艺中用铁还原硝基而有可能引入铁盐；扑米酮和卡托普利在合成的最后一步用锌粉和盐酸进行还原而可能引入锌盐。 必须重视异构体和多晶型对药物有效性和安全性的影响。例如在维生素K，合成中往往会产生一些无生理活性的顺式异构体；肾上腺素为左旋体，其右旋体的升压作用仅为左旋体的1/12；盐酸普萘洛尔左旋异构体的β受体阻断作用比右旋体大60倍；驱虫药双羟萘酸噻嘧啶顺式体的药效仅为反式体的1/60；无味氯霉素存在多晶型现象，其中B晶型易被酯酶水解而吸收，为有效晶型，而A晶型则不易被酯酶水解，活性很低。 驱虫药甲苯达唑有A、B、C三种晶型，其中C晶型的驱虫率约为90％，B晶型为40％-60％，A晶型的驱虫率小于20％。控制药物中低效、无效以及其具有毒性的异构和多晶型，在药物纯度研究中日益受到重视。 另外，生产过程中，由于使用的金属器皿、装置以及其他不耐酸、碱的金属工具，都可能使产品中引入砷盐，以及铅、铁、铜等金属杂质。 电子捕获检测器（electron capture detector)，简称ECD。 电子捕获检测器也是一种离子化检测器，它是一个有选择性的高灵敏度的检测器，它只对具有电负性的物质，如含卤素、硫、磷、氮的物质有信号，物质的电负性越强，也就是电子吸收系数越大，检测器的灵敏度越高，而对电中性（无电负性）的物质，如烷烃等则无信号。 《中国药典》(2010年版)将任何影响药品纯度的物质均称为杂质。由于药物中的杂质无治疗作用，或者影响药物的稳定性和疗效，甚至危害人们的健康，因此，必须对药物中的杂质进行检查，以保证药品质量和临床用药安全、有效，同时也为生产和流通过程的药品质量管理提供依据。 第六节 原料及制剂杂质分析和残留溶剂检测 随着生产原料的改变及生产方法与工艺的改进，对于药物中杂质检查的项目或限量要求也要相应的改变或提高。 1985年版《中国药典》采用目视比色法检查盐酸罂粟碱中的吗啡。 在提取盐酸罂粟碱的过程中除了混有吗啡外，还有其他生物碱如可待因等。 采用薄层色谱法和红外光谱法进行分析，发现还含有一个未知的物质。 《中国药典》(1990年版)将检查吗啡改为检查有关物质，检查方法改为薄层色谱法。 一、药物纯度与要求 药物的纯度(purities of drugs)是指药物的纯净程度。药物中的杂质是影响药物纯度的主要因素。 化学试剂纯度与临床用药纯度不能互相混淆。 化学试剂不考虑杂质的生理作用，其杂质限量只是从可能引起的化学变化对使用的影响来限定，对试剂的使用范围和使用目的加以规定，它不考虑杂质对生物体的生理作用及毒副作用； 而药物纯度主要从用药安全、有效和对药物稳定性的影响等方面考虑。 二、杂质的来源与种类 （一）由生产过程中引入 （二）在贮藏过程中受外界条件的影响，引起药物理化特性发生变化而产生 （一）由生产过程中引入 在合成药物的生产过程中，原料不纯或未反应完全、反应的中间体与反应副产物在精制时未能完全除去而引入杂质。 药物在制成制剂的过程中，也能产生新的杂质。 在药物生产过程中，所用的试剂、溶剂、还原剂等可能会残留在产品中而成为杂质。 由于使用的金属器皿、装置以及其他不耐酸、碱的金属工具，都可能使产品中引入砷盐，以及铅、铁、铜等金属杂质。 （二）贮藏过程引入的杂质 在温度、湿度、日光、空气等外界条件影响下，或因微生物的作用，引起药物发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化，使药物中产生有关的杂质。 （三）杂质的种类 药物中的杂质多种多样，其分类方法也有多种。药品中的杂质按照其来源可以分为一般杂质和特殊杂质。 一般杂质是指在自然界中分布较广泛，在多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质。 特