12第十一章非营养物质代谢综述.docVIP

第十一章 非营养物质代谢 第一节生物转化作用 一、体内非营养物质有内源与外源性两类 人体内不可避免地存在许多非营养物质，这些物质既不能作为构建组织细胞的成分，又不能作为能源物质，其中一些还对人体有一定的生物学效应或潜在的毒性作用。机体在排出这些非营养物质之前，需对它们进行代谢转变，使其水溶性提高，极性增强，易于通过胆汁或尿排出，这一过程称为生物转化作用（biotransformation）。肝是机体内生物转化最重要的器官。皮肤、肺及肾等亦有一定的生物转化作用。需进行生物转化的非营养物质按其来源有内源性和外源性之分。内源性物质包括体内物质代谢的产物或代谢中间物（如胺类、胆红素等）以及发挥生理作用后有待灭活的各种生物活性物质（如激素、神经递质等）。外源性物质系人体在日常生活和（或）生产过程中不可避免接触的异源物（xenobiotics），如药物、食品添加剂、环境化学污染物等和从肠道吸收的腐败产物。大约超过20万种环境化学物存在，除个别因系水溶性可直接以原形由胆汁或尿排出外，绝大部分因系脂溶性需经生物转化作用才能排出体外。 二、肝的生物转化作用不等于解毒作用 生物转化作用的生理意义在于：一则通过生物转化可对体内的大部分非营养物质进行代谢转化，使其生物学活性降低或丧失（灭活）；或使有毒物质的毒性减低或消除，也称解毒作用（detoxification)。另则通过生物转化作用可增加这些非营养物质的水溶性和极性，从而易于从胆汁或尿排出体外。但应该指出的是，有些非营养物质经过肝的生物转化作用后，虽然溶解性增加，但其毒性反而增强；有的还可能溶解性下降，不易排出体外。如烟草中含有一种多环芳烃类化合物苯并（a) -}芘（benzo( a) pyrene，BaP)，其本身没有直接致癌作用，但经过生物转化后反而成为直接致癌物。有的药物如环磷酰胺、百浪多息、水合氯醛和中药大黄等需经生物转化后才能成为有活性的药物。这显示了肝生物转化作用的解毒与致毒双重性的特点。 三、肝的生物转化作用包括两相反应 肝的生物转化过程非常复杂，至少有30多种酶促反应涉及非营养物质代谢。肝的生物转化可分为两相反应。第一相反应包括氧化（oxidation）、还原（reduction）和水解（hydrolysis）。许多物质通过第一相反应，其分子中的某些非极性基团转变为极性基团，水溶性增加，即可排出体外。但有些物质经过第一相反应后水溶性和极性改变不明显，还须进一步与葡糖醛酸、硫酸等极性更强的物质相结合，以得到更大的溶解度才能最终排出体外，这些结合反应（conjugation）属于第二相反应。实际上，许多物质的生物转化反应非常复杂。一种物质有时需要连续进行几种反应类型才能实现生物转化目的，这反映了肝生物转化作用的连续性特点。如阿司匹林常先水解成水杨酸后再经与葡糖醛酸的结合反应才能排出体外。此外同一种非营养物质可以进行不 233 234 第二篇 物质代谢及其调节 同类型的生物转化反应，产生不同的转化产物，这体现了肝生物转化反应类型的多样性特点。例如，阿司匹林先水解生成水杨酸，后者既可与葡糖醛酸结合转化成β—葡糖醛酸苷，又可与甘氨酸结合成水杨酰甘氨酸，还可水解后先氧化成羟基水杨酸，再进行多种结合反应。肝内参与生物转化的主要酶类列于表11-1。 （一）氧化反应是最多见的生物转化第一相反应 1．单加氧酶系是氧化非营养物质最重要的酶 肝细胞中存在多种氧化酶系，其中最重要的是定位于肝细胞微粒体的依赖细胞色素P450的单加氧酶系（cytochrome P450 monooxygenases,CYP)。单加氧酶系是一个复合物，至少包括两种组分：一种是细胞色素P450（血红素蛋白）；另一种是NADPH一细胞色素P450还原酶（以FAD为辅基的黄酶）。该酶催化氧分子中的一个氧原子加到许多脂溶性底物中形成羟化物或环氧化物，另一个氧原子则被NADPH还原成水，故该酶又称羟化酶（hydroxylase）或称混合功能氧化酶（mixed function oxidase，MFO）（详见第八章生物氧化）。该酶是目前已知底物最广泛的生物转化酶类。据估计，人类基因组至少编码14个家族的CYP。迄今已鉴定出30余种人类编码CYP的基因。按氨基酸序列同源性在40%以上分类，可将人肝细胞CYP分为5个家族：CYP1、CYP2、CYP3、CYP7和CYP27。同一家族中，按氨基酸序列同源性在55%一60%，又可进一步分为A,B,C等亚族。对异源物进行生物转化的CYP主要是CYP1,CYP2和CYP3。其中又以微粒体CYP3 A4 , CYP2 C9、CYP1A2和CYP2E1的含量最多。由此实现的羟化作用（hydroxylation)是最重要的改变异源物溶解性的反应类型。单加氧酶系催化的基本反应如下： R