线粒体DNA异常与肿瘤的相关性.doc

线粒体DNA异常与肿瘤的相关性 龙 廷 综述 摘要：线粒体DNA（mtDNA）是真核细胞中唯一独立于核DNA之外的遗传物质线粒体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）是真核细胞中唯一存在的独立于核DNA之外的遗传物质被称为“人类第25号染色体”DNA 异常，而且线粒体DNA 的突变率明显高于核基因，目前趋向认为肿瘤的生物学特征不仅取决于核内遗传物质，而且与核外线粒体DNA密切相关，线粒体DNA异常可能参与肿瘤发生。 1 线粒体DNA的结构与功能特点 Aderson等人于1981年首先完成对人类mtDNA全序列的测定[1]。mtDNA是一条全长16569bp的双链基因分布为复合体Ⅰ（NADH-泛醌还原酶，NADH dehydogenase-uˉbiquinene oxidoreductase，ND）中7个亚基（ND 1 ，ND 2 ，ND 3 ，ND 4 ，ND 4L ，ND 5 ，ND 6 ）复合体Ⅲ（泛醌-细胞色素C还原酶，ubiquinone-cytodhrome c oxidoreductase）中1个亚基（Cytb）复合体Ⅳ（细胞色素C氧化酶，cytochrome c oxidase，CO）中3个亚基（COⅠ，COⅡ，COⅢ）和复合体V（ATP合酶，ATPsynthase）中2个亚基（ATPase6和ATPase8）。13种多肽均是呼吸链的组成成分相邻基因间极少有非编码基因D环（D-Loop）区mtDNA的主要非编码区，位于16028bp-577bp，约占全部mtDNA的6%1120bp），复制和转录调控。mtDNA可独立于核DNA之外自主地进行复制、转录和翻译，具有非常活跃的自我复制能力。mtDNA的基因结构全部是外显子，没有内含子，散发的DNA突变通常就可导致DNA序列的改变，造成蛋白质表达的变化。 在可能导致mtDNA突变的环境有害因子中研究较多的是活性氧reactive oxygen species，ROS人体内90%以上的氧消耗直接与线粒体的呼吸链相联系，线粒体在呼吸链代谢中产生超氧粒子电子转运过程中生成的大量本身不能合成谷胱甘肽将过氧化物有效清除，诱发点突变点突变可提高DNA双链的分离机会，促使mtDNA进一步发生 2.2 致癌物结合 　mtDNA与富含脂质的线粒体内膜相连，线粒体内脂肪/ DNA 的比值较高，使mtDNA 对脂溶性化学物质非常敏感，并往往成为亲电子物质首选的靶点，具有嗜脂性的致癌物往往优先在mtDNA上聚集。在用亲脂肪硫氰酸MKT-077 体外处理肿瘤细胞与正常细胞的实验中, 结果表明在两种细胞中，MKT-077 与mtDNA 的结合量均显著高于与核DNA的结合量[4]。用同样的方法，以14C标记多种化学致癌剂体外处理培养细胞，一致表明致癌物与mtDNA的结合率DNA高烷化类致癌剂与mtDNA的结合率是DNA的5倍；苯并芘与mtDNA的结合率为DNA的40-90倍；多环香烃与mtDNA的结合率为DNA的50-500倍；黄曲霉素B1与肝细胞mtDNA的结合率是DNA的3-4倍24h 以上。mtDNA 与致癌剂共价结合的反应产物是7-甲基鸟嘌呤，常导致mtDNA 链断裂。 3 肿瘤细胞的线粒体DNA异常 根据近10年来的文献报道，在人类多种实体瘤，包括头颈、食管、乳腺、肺、胃、肝脏、胰腺、结肠、肾、膀胱、前列腺和卵巢等处的恶性肿瘤细胞中均发现mtDNA突变或表达异常，在血液系统恶性肿瘤中也发现mtDNA异常，如白血病患者肿瘤细胞中存在特异性的mtDNA环状二聚体结构[5]。肿瘤细胞的mtDNA异常主要表现为： 3.1 mtDNA突变 研究显示不同组织发生的肿瘤mtDNA突变位点、突变形式和突变程度并不一致，这可能是由于不同的组织肿瘤发生所必需mtDNA突变率、线粒体的数目和细胞分化固有的数目存在差异[6]。已报道的肿瘤mtDNA突变类型多数为单碱基替换（从T→C和G→A），而且D环区是体细胞mtDNA突变的频发位点[7]。现就研究较多的消化系统肿瘤mtDNA突变特点作一简介： Polyak等于1998年首次通过对10例结肠癌细胞系和原发性肿瘤中mtDNA全基因组测序，发现了7例（70%）伴有mtDNA体细胞同质性突变。在12种突变形式中，有11/12是单个碱基的替换，1/12是插入突变，发现mtDNA的突变比核DNA突变至少多10倍。Habano等结肠癌组织中发现有7/45（16%）存在突变，包括3例编码区ND1和ND5的移码突变，2例错义突变，1例15bp的缺失，没有发现大片段的缺失。在对胃癌组织的研究中，相关结果显示胃癌可能更倾向于发生mtDNA大片段的缺失，这与结肠癌多倾向于点突变的发生有所不同。Maximo等发现在32例原发胃癌病例中