高文斌-肿瘤的精准医疗与临床应用讲解.pptx

精准医学与临床应用之间的距离有多远 高文斌 深圳罗湖医院肿瘤内科drwenbingao@163.com 基因特征哪来呢？肿瘤的十个生物学特征 持续表达增生信号 清除生长抑制信号 逃脱机体免疫破坏 增强细胞繁殖能力 并发促肿瘤的炎症 激活浸润和转移 肿瘤组织血管再生 基因突变和染色体异常结构 延迟细胞死亡 肿瘤偏好性能量代谢 Hanahan D, Weinberg R A. cell, 2011, 144(5): 646-674. 2014年中国脑胶质瘤分子诊疗指南 中华神经外科杂志.2014,30(5):435-444 对应肿瘤驱动基因和靶向药物 对应肿瘤驱动基因和靶向药物 恶性肿瘤 老年滞呆 粪尿失禁 丙型肝炎 骨质疏松症 偏头痛（慢性） 风湿性关节炎 偏头痛（急性） 糖尿病 哮喘 心律失常 精神病 抑郁症（SSRI） 镇痛（Cox2） 有效率（%） 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Data from Felix W. Frueh, Office of Clinical Pharmacology CDER/FDA，32nd International Meeting Louisville, KY May 22, 2006 药物在部分人中无效和疗效差 肿瘤正走向“精准医疗” “精准医疗” 基于基因特征的诊断、 预后、预测疗效和预后转归 “精准医疗”进入一个时代？ 还是萌芽阶段？ 还是在路上？ NSCLC诊疗的里程碑事件 Thomas A, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2015 Sep;12(9):511-26. 近十年靶向药物的开发上市逐步找到了精准之门的钥匙？ 肿瘤靶向性治疗药物作用机制 临床研究处在的EGFR类靶向药物：H447、MDX210（双能EGFR抗体，嵌合CD64抗体）。目前由超过20种EGFR抗体药物正在研发中；小分子靶向治疗药物:吉非替尼、埃罗替尼和依马替尼分别作用于EGFR和c-KIT受体。 NSCLC：临床应用、待应用的分子靶点、药物 分子靶点 药物 EGFR 一代：厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼 二代：阿法替尼 三代：CO-1686, AZD9291 ALK 一代：克唑替尼 二代：Alectinib Met Tivantinib(ARQ197), Onartuzumab(MetMab) Cabozantinib(XL184) FGFR1 Nintedanib, XL999 HER-2 阿法替尼 RET/ROS融合基因 克唑替尼, AP 26113, ASP 3026 RAS/MAPK通路 Trametinib(GSK1120212), Pimastertib Refametinib, TAK733…… PI3K/PTEN/AKT BEZ235, XL-765…… PD-1/PDL-1 Nivolumab,MPDL3280A HSP 90 ….. Ganetespib Thomas A, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2015 Sep;12(9):511-26. 进展期NSCLC的诊疗现状 NSCLC腺癌患者基因突变谱 亚裔腺癌明确的驱动基因有70% 驱动基因检测的趋势 复杂→便捷 静态→动态 单一基因→多基因 Clin Cancer Res; 20(6) March 15, 2014 Burrell,et al,Nature 2013 肿瘤异质性进一步凸显血液检测的临床应用价值 明确耐药机制是制定耐药后治疗策略的关键 机制不明 Garraway LA,et al Cancer Discov.2012 Yu H A et al. Clin Cancer Res 2013; 19: 2240-2247 肿瘤个体化药物治疗的临床实践 吉非替尼、埃罗替尼 西妥昔单抗 克唑替尼 伊马替尼 曲妥珠 巯嘌呤、硫唑嘌呤毒性与疗效预测 顺铂、奥沙利铂药物毒性和疗效预测 他莫昔芬疗效预测 紫杉醇疗效预测 伊立替康毒性预测 吉西他滨骨髓抑制毒性反应预测 5-氟尿嘧啶毒性与疗效预测 蒽环类抗生素疗效预测 芳香化酶抑制剂疗效预测 石蜡包埋组织标本切片 刮取切片或直接溶解 （放在EP管里的标本） 选取至少含50%肿瘤 组织的切片 试剂盒提取DNA KRAS基因突变检测流程--系列化、标准化、一致性 DNA浓度检测（质控） 目的片段扩增（生物素标记的PCR引物扩增） 制备目的基因片段单链 DNA模板 上机检测与结果分析、 发报告 石蜡包埋组织标本切片 刮取切片或直接溶解 （放在EP管里的标本） 选取至少含50%肿瘤 组织的切片 试剂盒提取DNA DNA浓度检测（质控） 目的片段扩增（生物素标记的PCR引物扩增