性腺疾病的诊断方法及策略.docVIP

性腺疾病的诊断策略母义明 解放军总医院内分泌科北京 100853正常的性分化（Sex differentiation）从胚胎发育开始至青春期发育成熟，是一个连续的过程。在性分化过程中，胚胎期的性腺分化形成人的主性征，青春期的性腺发育加速，此时性激素分泌增多，第二性征发育明显，最终成为性成熟的男性和女性。性征是人类性别的重要特征，在性腺疾病诊断中有重要作用，因而儿童期和青春期是诊断该类疾病的重要阶段。睾丸、卵巢、肾上腺的性激素分泌异常或性激素本身的作用异常常常引起人类性征变化。与性别决定相关的基因和染色体的异常是许多性腺疾病的分子基础，在性分化的过程中，这些基因往往通过内分泌激素和旁分泌调节因子发挥作用，表现为性器官发育的异常或性激素分泌或作用障碍。性分化和性别决定 性别决定，依赖于胚胎性染色的完整性，由多种分子因素共同作用引导生殖细胞发育，向尿生殖嵴迁移，在Y染色体存在的条件下（46，XY）形成睾丸，或者在第二个X染色体存在而缺乏Y染色体时（46，XX）形成卵巢。性别决定的过程存在性别分化的不同阶段。目前已经发现许多基因参与了性别决定和性别分化的过程，这些基因的缺陷或多或少的影响到这一过程，并表现为许多重要的临床综合征（表1）[David TM and Patricia KD. N. Engl. J. Med. 2004; 350: 367-378]，除性腺外，这些表现还可能涉及苗勒管和中肾管、肾脏、肾上腺。其中，WT1基因的缺陷常导致性腺发育障碍伴发肾脏疾病。DAX1缺陷可以导致肾上腺皮质、垂体和性腺发育障碍并引起混合型性腺发育不良（Mixed gonadal dysgenesis）和先天性肾上腺；而其他同时引起性腺和肾上腺异常的还包括类固醇代谢相关因子的基因缺陷，如SF-1可以结合DNA调节苗勒管抑制物、色素P450 类固醇羟化酶类、3(-羟类固醇脱氢酶等性激素类固醇合成所必需的物质，而这些酶基因自身的缺陷也常常引起先天性肾上腺增生。当性腺形成后，性激素活性或特异性受体信号传导的降低可以导致生殖道的功能缺陷，包括苗勒管永存综合征、男性假两性畸形、苗勒管发育不全；而当肾上腺发育后，21羟化酶、3(-HSD等活性（质或量）的降低可以导致女性假两性畸形伴男性化。性征及性腺疾病的主要诊断线索 广义的性征是指性分化的重要特征，除两性主性征（性腺、外生殖器和性激素）和第二性征外（包括男性阴毛分布、声音、肌肉、阴茎大小以及女性的乳房发育、生殖道发育和排卵），其他特征如染色体核型和性染色体、生殖系管道以及社会心理性别也是区分两性的重要特征。这些特征也构成了个体所谓的染色体性别、性腺性别、生殖器性别、激素性别和社会性别。通常核型和性染色体决定了人体性腺分化发育的方向，在染色体基因、性腺及其激素等因素的作用下，个体又分别向男性表现型或女性表现型发育。性腺疾病常常表现为各性别属性的紊乱或缺陷，如核型和性染色体的异常、外生殖器辨认不清、女性男性化和多毛症、男性乳房发育等。这些表现常常成为该类疾病诊断的重要线索。性腺疾病的诊断策略 核型和性染色体异常 正常个体染色体核型在受精卵形成时就已经确定，即46,XX为女性，46,XY为男性。染色体性别的确定是鉴别性腺疾病的重要基础和手段，染色体性别和个体外部表型的不一致是诊断某些性腺疾病的重要线索。另外，染色体核型的异常是诊断性腺疾病Klinefelter综合征和Turner综合征的主要诊断依据。一项来自韩国的研究报道[Yang YH, et al. Yonsei Medical Journal. 1999; 40: 460-466]，在1980-1997年收集的11000羊水穿刺标本中，发现常染色体异常的Down综合征（21-三体）96例、Edward综合征（18-三体）33例、Patan综合征（13-三体）6例，性染色体异常的Turner综合征和Klinefelter综合征各10例。Klinefelter综合征是最常见的一种睾丸功能减退症，发病率较高。患者具有两条或两条以上的X染色体。经典的染色体核型是47,XXY，其他多条X染色体嵌合型属于其变异型。青春期前青春期睾丸小四肢相对较长，语言能力和学习能力障碍者以及成年患者睾丸小、睾酮水平降低、促性腺激素水平增高者应想到本征，进一步作染色体检查。我科共诊治Klinefelter综合征患者24例，21例染色体为47，XXY，48，1例XXYY者，2例46，XY/47，XXY。睾酮平均水平4.01nmol/L (正常值8.4-28.7)，LH 为45.09 IU/L（正常值1.5-9.7），FSH为 45.36 IU/L（正常值1.4-18.1）。10例行精液检查，其中2例不能射精，1例有精子但量少，其余均为无活动精子。Klinefelter综合征染色体47,