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肿瘤坏死因子 Tumor Necrosis Factor, TNF Tumor Necrosis Factor, TNF 目 录 CONTENTS 简 介 1975年Carswell等发现接种BCG的小鼠注射LPS后，血清中含有一种能杀伤某些肿瘤细胞或使体内肿瘤组织发生血坏死的因子， 称为肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF)。 1985年Shalaby 活化的单核/巨噬细胞产生的TNF命名为TNF-α 活化的T细胞产生的淋巴毒素（lymphotoxin,LT)命名为TNF-β。 TNF家族目前已经发现CD95L、VEGI、TRAIL等30余种细胞因子。 YOUR TEXT HERE 杀杀伤和抑制肿瘤细胞 抗感染 提高中性粒细胞的吞噬能力 1 3 2 4 Biological activities of TNF TNF的生物学活性 TNF是一种内源性热原质 促进髓样白血病细胞向巨噬细胞分化 5 6 促进细胞增殖和分化 TNF杀伤肿瘤的机理还不十分清楚，与补体或穿孔素（perforin)杀伤细胞相比，TNF杀伤细胞没有穿孔现象，而且杀伤过程相对比较缓慢。TNF杀伤肿瘤组织细胞可能与以下机理有关。 ①直接杀伤或抑制作用 TNF与相应受体结合后向细胞内移，被靶细胞溶酶体摄取导致溶酶体稳定性降低，各种酶外泄，引起细胞溶解。也有认为TNFN激活磷脂酶A2，释放超氧化物而引起DNA断裂。 TNF可或改变靶细胞糖代谢，使细胞内pH降低，导致细胞死亡。 ②通过TNF对机体免疫功能的调节作用，促进T细胞及其它杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤。 ③TNF作用于血管内皮细胞，损伤内皮细胞或导致血管功能紊乱，使血管损伤和血栓形成，造成肿瘤组织的局部血流阻断而发生出血、缺氧坏死 杀伤或抑制肿瘤细胞 1 2 3 4 增加过氧化物阴离子产生，增强ADCC功能，刺激细胞脱颗粒和分泌髓过氧化物酶。 如抑制疟原虫生长，抑制病毒复制（如腺病毒II型、疱疹病毒II型），抑制病毒蛋白合成、病毒颗粒的产生和感染性，并可杀伤病毒感染细胞。TNF抗病毒机理不十分清楚。 引起发热，并诱导肝细胞急性期蛋白的合成。TNF引起发热可能是通过直接刺激下丘脑体温调节中枢和刺激巨噬细胞释放IL-1而引起，还可通过IL-1、TNF-α刺激其它细胞产生IL-6。 提高中性粒细胞的吞噬能力 抗感染 TNF是一种内源性热源质 5 6 如促进髓样白血病细胞ML-1、单核细胞白血病细胞U937、早幼粒白血病细胞HL60的分化，机理不清楚。 。 TNF促进T细胞NHCⅠ类抗原表达，增强IL-2依赖的胸腺细胞、T细胞增殖能力，促进IL-2、CSF和IFN-γ等淋巴因子产生，增强有丝分裂原或外来抗原刺激B细胞的增殖和Ig分泌。TNF-α对某些肿瘤细胞具有生长因子样作用，并协同EGF、PDGF和胰岛素的促增殖作用，促进EGF受体表达。TNF也可促进c-myc和c-fos等与细胞增殖密切相关原癌基因的表达，引起细胞周期由Go期向G1期转变。 促进髓样白血病细胞向巨噬细胞分化 促进细胞增殖和分化 TNF信号传导的分子机理 (TNF-α) 作用 机制 TNF受体(TNFR) 85% This is a good space for a short subtitle TNF-R2 “配体传递”，独立激活 TNF-R1 TNF-R2信号传导复合体 主要细胞效应—激活JNK和NF-κB，都是由TRAF2介导的。 TNF-R1信号传导复合体 TNF首先TNF-R1的胞外区结合，引起TNF-R1的三聚。三聚的TNF-R1通过其聚集的胞内区死亡结构域招募下游的信号传导蛋白如TRADD, FADD, TRAFZ和RIP等组装成庞大的TNF-R1信号传导复合体，这个复合体激活下游的各条信号传导通路，最后激活转录因子 NF-κB, JNK激酶，诱导细胞凋亡。 TNF信号传导通路示意图 TNF信号传导通路示意图 Signaling Pathways of the TNF Superfamily 种类介绍 几种TNF的介绍（TNF-α、 TNF- β）CD95L、TRAIL、VEGI Option 01 Option 02 靶细胞的杀伤机制 CTL细胞在活化后，可以通过两条互不相关的途径杀伤靶细胞： 分泌穿孔素和颗粒酶，以Ca2+依赖的方式作用于靶细胞膜，杀伤靶细胞； 在CTL细胞识别靶细胞后，细胞表面表达的高水平FasL与靶细胞表面的Fas相互识别，通过Fas触发靶细胞内部的凋亡程序，使靶细胞发生程序性细胞死亡。 在Fas/FasL发现以前，一般认为CTL细胞的杀伤作用是通过穿孔素(perforin)和颗粒酶(granzyme)实现的，穿孔