Dicer1的单核苷酸多态性与肿瘤.docxVIP

方向 蛋白质 生物信息学论文题目 Dicer1的单核苷酸多态性与肿瘤作者姓名学号班级名称学院、专业二○一三年一二月Dicer1的单核苷酸多态性与肿瘤【摘 要】 Dicer是microRNAs 生成的关键酶 ，其单核苷酸多态性三个不同的位点: rIVS10-43 G＞A）、rs2297730（IVS12-91 A＞G）和 rs147668333（IVS18+60T＞C）。不同位点与不同肿瘤(包括乳腺癌、肺母细胞瘤、卵巢癌、口腔癌、食管癌、骨髓增生异常综合征等)的发生、发展、分化程度有密切的关系，在多种恶性肿瘤可以发现Dicer1的低表达。【关键词】 Dicer1；SNP；肿瘤Dicer最初是在果蝇中发现的,真菌、线虫、植物、哺乳动物以及人中均存在其同源序列,最初被认为是为了抵抗病毒的入侵进化而来。人类 Dicer1 基因于 2000 年被克隆， 定位于14q32.13，Dicer 蛋 白 是 RNAase Ⅲ 家 族 成 员 ， 是miRNA 生成关键酶，在细胞质中将 pre-miRNA 剪切成成熟 miRNA［1］。近年来有关Dicer与肿瘤关系的研究不断地加深，尤其是在多种恶性肿瘤中，对于Dicer与肿瘤的相关性、导致肿瘤的发病机制，不少文献有了新的报到，报到发现Dicer1单核苷酸多态性(SNP:人群中正常个体间的由单个核苷酸变异所引起的基因组DNA序列多态性，被作为第三代DNA标记)与肿瘤的发生密切相关,现总结如下: 在GenBank 数据库 （/）查取Dicer1 基因组序列（NC_000014.8），Dicer1有5828 bp，主要参与miRNA的成熟。其单核苷酸多态性的位点有3个，分别是：r760bp （IVS10-43 G＞A）、rs2297730 585bp（IVS12-91 A＞G）和 rs147668333 589 bp（IVS18+60T＞C）［2］。1一级结构　Dicer蛋白属于RNaseⅢ家族成员,具有保守的解旋酶DexH/DEAH结构域(domain)、两个RNaseⅢ基序(motif)、dsRNA结合结构域以及PAZ(pinwheel argonauzwille)结构域。DEAD /H helicase为DEXH/DEAH家族中的一员,大约1500个氨基酸残基构成DEAD /H helicase与PAZ区域使Dicer酶沿着dsRNA移动或者使dsRNA解链以利于Dicer酶的切割DUF283大约100个氨基酸组成的保守区域未知PAZ由130个氨基酸组成的高度保守区,形成一个α螺旋结构,在α螺旋N端11个氨基酸处有一个保守的脯氨酸;存在一个寡核苷酸/寡糖结合区(OB)能特异性地识别3′端有2个碱基突出的dsRNA,与dsRBD一起协助RNaseⅢ剪切dsRNARNaseⅢRNaseⅢ二聚体包含2个催化中心,每个催化中心包含2个氨基酸残基簇可切割dsRNA的磷酸二酯键, RNaseⅢa和RNaseⅢb分别产生siRNA的5′和3′端dsRBD由αβββα折叠结构组成,第一个α螺旋与识别、结合dsRNA密切相关识别并结合dsRNA,其缺失会降低Dicer酶的活性[3]。2晶体结构 Macrae等[4]利用X线晶体衍射法,在3·3 (1 =1×10-10m)的分辨率下,确定了贾第虫属Dicer的晶体结构结构展示的是一个伸展的分子,其正面观似斧头形,RNaseⅢ区构成斧刃,PAZ区形成手柄根部。PAZ区通过一个长α螺旋直接与RNaseⅢ区连接,这一长α螺旋贯穿了该分子的整个手柄。此“连接”螺旋由该蛋白的N′端残基所环绕,从而形成一个由3个α螺旋和一个反向平行的β片层组成的平板区域。一个大的螺旋区域桥接两个RNaseⅢ区形成斧背。Dicer的侧面观为一个连续的平板平面,贯穿于该分子的整个平面。Dicer的两个RNaseⅢ区在斧刃结构中彼此相邻,并形成一个内源性异二聚体。PAZ区是在Dicer及Argonaute蛋白家族中同时存在的一种RNA结合元件。Dicer的PAZ区有一个大的延伸环,此环在Dicer序列中保守,而不存在于Argonaute中。这个Dicer特有的环在很大程度上能够改变静电位和与Argonaute的PAZ区相关的3′悬突结合袋的分子表面环境。在这一特定环上存在大量氨基酸残基,能够促进对RNA的识别,并且能够使蛋白家族中的其他复合物与之解离。3功能 3.1特异性核糖核酸酶Dicer参与了RNAi的全过程[5]。Dicer与dsRNA结合,形成酶-dsRNA复合体,在ATP作用下,Dicer先将dsRNA解旋,接着将其切割为5′端为磷酸基、3′端为羟基,且有2个突出的单核苷酸的21~23核苷酸(由于Dicer差异,片段大小略有差别)