王丽《细菌的形态学》第五章.pptVIP

细菌耐药性 白求恩医学院病原生物学系 王丽 教授;怎样杀死侵入人体的病原菌？;欧立希（ Paul Ehrlich 1854-1915）提出“神奇的子弹”的构想，即杀死侵入体内的病原菌而不伤害人体组织。 1909年，欧立希发明了“ 606 ”，能杀死梅毒螺旋体而不伤及人体，开创了化学疗法。; 1928年，英国人Alexander Fleming (1881-1955) 在培养金黄色葡萄球菌时，培养基不幸被一个绿色霉菌污染，他刚想扔掉平皿，却被培养基上一个奇特的现象所吸引。为什么？？？;1928年发现了青霉素（Penicillin）; 1940年，弗劳里 (Florey) 采用X射线突变方法，筛选出高产量的青霉菌，建立了工业发酵生产，提取、纯化获得大量的青霉素。 1941年，青霉素正式用于临床，细菌感染性疾病的治疗从此进入了抗生素时代。 弗莱明和弗劳里获得诺贝尔医学与生理学奖。;抗生素（antibiotic agents） 由微生物产生的 杀灭或抑制其它病原微生物 分子量小 低浓度能发挥其生物活性;抗菌药物的种类 （一）按抗菌药物化学结构和性质分类 1.β-内酰胺类（β-lactam） 青霉素类、头孢菌素类，等 2.大环内酯类（macrolides） 红霉素、螺旋霉素等。 3.氨基糖苷类（aminoglycosides） 链霉素、庆大霉素 ; 4.四环素类（tetracycline） 四环素、强力霉素等 5.氯霉素类（chloramphenic） 包括氯霉素、甲砜霉素 6.化学合成的抗菌药物 磺胺类：磺胺嘧啶（SD） 复方新诺明（SMZco）等 喹诺酮类：氟哌酸、环丙沙星，等 7.其他 抗结核药物：利福平、异烟肼，等 多肽类抗生素：多粘菌素类、万古霉素，等;（二）按生物来源分类 1.细菌产生的抗生素 多粘菌素、杆菌肽 2.真菌产生的抗生素 青霉素、头孢菌素，等 3.放线菌产生的抗生素 抗生素的主要来源 链霉菌、小单孢菌：链霉素、 四环素、红霉素，等; 1.抑制细菌细胞壁合成 2.影响细胞膜通透性 3.抑制蛋白质合成 4.抑制核酸合成;抗菌药物的主要作用部位;抗菌药物作用机制;细菌的耐药性;(一)固有耐药（intrinsic resistance） 细菌对抗菌药物的天然不敏感 由细菌染色体基因决定 代代相传 有种属特异性; * 原对药物敏感的细菌出现了耐药性 * 耐药基因来源于基因突变或获得新基因 * 方式：接合、转导或转化 * 可发生于染色体DNA、质粒、转座子，等 * 三个影响因素： 药物使用的剂量 细菌耐药的自发突变率 耐药基因的转移状况; (1)染色体突变： 自发、随机、频率很低 (2)可传递的耐药性（耐药基因转移） 接合、转导、转化 依靠可移动的遗传元件： 质粒 转座子：又名跳跃基因，比质粒更小 整合子：移动性DNA序列，可捕获外源基因;细菌耐药的遗传物质;细菌耐药的生化机制包括： 钝化酶的产生 药物作用靶位的改变 抗菌药物的渗透障碍 主动外排机制 细菌自身代谢状态改变等;（一）产生钝化酶使抗菌药物失效 ; ① ?-内酰胺酶： 特异性水解打开药物分子结构中的β-内酰胺环，使其完全失去抗菌活性，又称灭活酶，由染色体和质粒介导。分青霉素型水解青霉素类；头孢菌素型水解头孢类和青霉素类。 在G－杆菌中有两种： 超广谱β-内酰胺酶 AmpC β-内酰胺酶 ; ② 氨基糖苷类钝化酶： 由质粒介导，其机制是通过羟基磷酸化、氨基乙酰化或羧基腺苷酰化作用，将相应的化学基团结合到药物分子上，使药物的分子结构发生改变，失去抗菌作用。 ③ 氯霉素乙酰转移酶： 由质粒编码产生该酶，使氯霉素乙酰化而失去抗菌活性。 ;质粒耐药的重要性; 与抗生素结合的有效部位发生变异 影响药物的结合 对抗生素不再敏感 使抗生素失去作用位点和亲和力降低 但细菌的生理功能却正常;（三）抗菌药物的渗透障碍