托泊替康在小细胞肺癌脑转移治疗中的作用.docx

Wong E T,et al. The role of topotecan in the treatment of brain metastases. The Oncologist 2004;9:68-79 Wong E T,et al. The role of topotecan in the treatment of brain metastases. The Oncologist 2004;9:68-79 托泊替康在小细胞肺癌脑转移治疗中的作用 约10%-30%的成人癌症患者发生脑转移1。随着诊断技术的进步，被检出的脑转移患者日益增多。治疗手段的进步也极大延长了肿瘤患者的生存期，但也由此增加了全身转移，包括脑转移的可能性。肺癌是最常发生脑转移的肿瘤，发生率接近50%1。其中小细胞肺癌（SCLC）脑转移占所有肺癌脑转移的50%2。脑转移较好的预后因子包括：无系统症状；年龄＜60岁；体力状态较好；手术切除；脑转移病灶＜31,3。未经治疗的脑转移的自然病史为逐渐出现神经系统损害。孤立性脑转移患者的中位生存期为9.5周，如为多发性脑转移，中位生存期仅5周4。 化疗药物对脑转移的疗效取决于肿瘤细胞对化疗的敏感性以及药物是否能够通过血脑屏障。但能够透过血脑屏障的药物目前并不多，托泊替康是其中一种。托泊替康对脑转移病灶和原发肿瘤都有肿瘤活性。托泊替康能够自由透过血脑屏障，脑脊液中可以检测到托泊替康及其代谢产物5。越来越多的研究显示，托泊替康全身给药能够对脑转移灶产生抗肿瘤活性。美国Beth Israel Deaconess医学中心的Wong ET发表了一篇综述，阐述托泊替康在小细胞肺癌脑转移治疗中的作用。该文于2004年刊登于The Oncologist。 托泊替康的血脑屏障渗透性 临床前和临床药代动力学均发现托泊替康能够透过血脑屏障5-8。在非人类灵长类动物试验中，托泊替康10mg/㎡持续十分钟静推后，其活性代谢产物内酯式托泊替康的CSF-血浆浓度比值超过30%，高于结构与其类似的喜树碱6。托泊替康这种独特的作用是由于它的血浆蛋白结合率非常低，仅20%或更低，而其他喜树碱药物高达95%以上。 临床药代动力学研究也证实了托泊替康能够透过血脑屏障。在一项I期临床研究中，17例复发性肿瘤脑转移儿童患者接受单剂托泊替康5.5或7.5mg持续24小时输注，或0.5-1.25mg持续72小时输注7。两种给药方式的内酯式托泊替康中位CSF-血浆浓度比值分别为29%和42%。CSF中内酯式托泊替康的半衰期为4.8小时，清除率为26.2ml/h/㎡???表明药物清除主要通过脑脊液团流。这些数据提示，托泊替康因通过脑脊液团流而得到快速清除，因此药物在CSF中的持续时间不因注射速率的变化而有所变化。 托泊替康清除率的改变 60%-70%的托泊替康经过肾脏代谢9，剩余部分通过肝脏代谢。影响肝脏细胞色素P450酶系的药物对托泊替康的代谢产生影响。脑转移患者为了控制癫痫或者其他神经系统症状而使用抗癫痫药物如苯妥英钠、卡马西平、镇静催眠药，或其他药物如地塞米松。这些药物对P450酶系具有诱导性，尤其是激活异构酶CYP3A，从而增加化疗药物的清除率，进而降低化疗的效果。当脑转移患者同时使用托泊替康和苯妥英钠时，总托泊替康清除率将增加47%，内酯式托泊替康清除率增加45%9。因此临床医生在为使用托泊替康的脑转移患者选用抗癫痫药物时应特别谨慎，尽量选择无肝药酶诱导作用的抗癫痫药物，如拉莫三嗪、左乙拉西坦和加巴喷汀。同样，地塞米松的使用也应当谨慎。 托泊替康单药治疗 有多项研究评估了托泊替康单药对SCLC脑转移的治疗作用。Manegold等进行的一项研究中，20例一线治疗失败、未行放疗的无症状性SCLC脑转移患者使用托泊替康单药治疗10。18例患者的托泊替康剂量为1.5mg/㎡/d，dl-5，21天为一个周期。另2例患者为0.4mg/㎡/d持续21天输注，28天为一个周期。16例可评估的患者中，4例（25%）获得完全缓解，6例（38%）获得部分缓解，5例（31%）疾病稳定，1例（6%）疾病进展。该研究提示，托泊替康能够诱导SCLC脑转移患者获得较高的客观缓解率，并延迟全脑放疗的时间。 在Ardizzoni等进行的II期临床研究中11，92例化疗耐药及化疗敏感的SCLC患者接受托泊替康1.5mg/㎡/d，dl-5治疗，21天为一个周期。其中有7例患者为脑转移患者。这7例患者中，3例化疗敏感性患者获得完全缓解，1例化疗难治性患者获得部分缓解。另一例患者为混合性缓解，表现为目标病灶缩小42%，另一个不可测量的病灶完全消失。研究设计类似的另一项II期临床研究中12，9例化疗敏感性SCLC脑转移患者接受托泊替康1.5mg/㎡/d，dl-5治疗，21天为一个周期。5例患者（56%