低频超声微泡造影剂在肿瘤治疗中的研究进展.docVIP

KKME---专业医学搜索引擎/ 低频超声、微泡造影剂在肿瘤治疗中的研究进展 　　白文坤　申锷　胡兵 作者单位：200233　上海交通大学附属第六人民医院超声医学科 上海超声医学研究所 　　【关键词】 低频超声 微泡造影剂 肿瘤 研究进展 　　随着超声影像新技术的不断发展和超声造影剂制备技术的不断改进，低频超声、超声造影剂在肿瘤治疗中的作用日趋重要。本文就这一领域的研究进展进行综述。 　　一、低频超声在肿瘤治疗中的进展 　　低频超声是指频率范围在20 kHz至1 MHz的波长较长的波，具有在组织中易穿透，声能吸收少，对组织损伤小的特点。低频超声具有机械作用、空化作用、热作用和化学效应等，利用这些效应，低频超声广泛地应用于临床治疗中，如抑制细菌生长、增强药物的治疗作用，进行体外溶栓等[1-3]。 　　近年来，低频超声的应用研究不断深入??实验研究已揭示低频超声在肿瘤治疗中具有较好潜力。低频超声在组织中衰减低，同样声压下进入组织更深，且低频率、低强度对组织生物的热效应、空化效应也较弱。同时正常细胞对低频超声具有相当的抵抗力，而恶性肿瘤细胞却对其非常敏感，奠定了低频超声用于肿瘤治疗安全性的理论基础[4-5]。 　　1. 单独应用低频超声抑制肿瘤细胞增殖：低频超声可以诱导肿瘤细胞凋亡，进而抑制肿瘤细胞增殖。潘长川等[6]应用钛金属超声探头，探头直径3 mm，频率20 kHz，校正功率0.2 W/cm2，对急性淋巴细胞白血病Molt-4细胞株进行辐照1 min，然后进行细胞凋亡率和细胞周期分布的分析，结果显示辐照组较对照组肿瘤细胞凋亡率明显增加，差异有统计学意义，而且细胞分布周期显示肿瘤细胞辐照后细胞阻滞于G1→S期，处于DNA复制和分裂活动的细胞数目减少，肿瘤细胞增殖受抑制。张震等[7]应用1 MHz超声探头，辐射大鼠脑胶质瘤细胞株(C6细胞)，超声辐射深度为5 mm，辐照时间20 s，按超声照射强度不同分组，结果显示采用不同强度的低频超声辐照C6细胞，观察到超声强度50%时随低频超声强度增加C6细胞的生长率下降。应用TUNEL法观察，超声强度50%时随着超声强度的增加C6细胞凋亡率增加，细胞的形态明显变化，细胞生长率与凋亡率显著负相关。这些研究结果表明，低频超声能显著抑制肿瘤细胞生长，诱导细胞凋亡。另外，研究还发现低频超声辐照肿瘤细胞后可以检测到肿瘤细胞上的193个基因下调和201个基因上调，这些下调基因与细胞生长和增殖、基因表达有关，上调基因与细胞运动、多态性和死亡有关[8]。预示低频超声可以在基因水平改变肿瘤细胞的生物学行为，为低频超声进行肿瘤的生物学治疗提供了较新的实验基础。 　　2. 低频超声的化疗增敏效应：肿瘤的化学治疗是目前临床治疗肿瘤的重要方法，增加化疗药物的敏感性，减少药物治疗用量，减少其毒副作用是化疗药物使用的重要目标。超声波辐照能够造成细胞膜通透性增高，影响细胞膜表面的酶活性从而引起肿瘤细胞内药物浓度增加，增强抗肿瘤药物对肿瘤细胞的杀伤作用，并可诱导肿瘤细胞凋亡[9]。 　　Schroeder等[10]把直径100 nm的脂质体包裹的化疗药物顺铂注射到淋巴瘤的动物模型的腹腔内，同时给予低频超声(探头直径13 mm，频率20 kHz，校正功率5.9 W/cm2)辐照120 s，结果显示给予低频超声辐照的试验组顺铂的释放量(69.6%)较未辐照组(2.8%)明显增强，且释放强度高出近25倍，明显增强了局部顺铂的药物浓度，并且接受超声辐照的肿瘤细胞内药物浓度为未接受超声辐照的肿瘤细胞内的浓度的2.7倍，进而增强了顺铂对肿瘤细胞的杀伤作用，使之能够更好地抑制肿瘤DNA复制，杀伤肿瘤细胞。Nelson等[11]分别应用20 kHz、70 kHz的低频超声对静脉注射多柔比星的动物模型给予辐照，结果发现，给予低频超声辐照组的肿瘤大小均明显小于未给予超声辐照单静脉注射多柔比星组的肿瘤大小(P=0.0062)，且应用70 kHz的更加明显。Myhr等[12]同样发现低频超声对肿瘤组织进行辐照后，能够同化疗药物发生协同作用，加强抗肿瘤药物对肿瘤的杀伤作用。 　　二、微泡造影剂 　　1968年，Gramiak行X线主动脉造影时，经左心导管注入振荡的生理盐水后，在超声心动图上偶然观察到主动脉内云雾状回声增强现象，自此开始了微泡超声造影剂的研究时代。微泡超声造影剂基本是一个血池造影剂，并不渗透到血管外组织中，因此超声造影容许超声动态观察脏器的血流情况，包括大血管(构架血管)及微小血管的分布。常规微泡造影剂的微泡直径绝大多数在2～6 Μm，与红细胞直径相似，自外周静脉快速注射进入人体后，微泡能够通过肺循环进入体循环，从而使脏器显像增强[13-14]。随着分子成像