第6节电荷密度分布.pptVIP

第六节 电荷密度分布 ;带有氨基(如多巴胺)或胍基(如西咪替丁)可与质子结合而成阳离子，可与受体或酶蛋白中的谷氨酸，天冬氨酸的羧基产生静电结合 ;血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦 ;Telmisatan 替米沙坦;安定药氯氮卓(chlordiazepoxide) ;正电中心 ;正电中心与受体的负电部位有较强吸引力，表现较强药理作用： ;多巴胺受体激动剂 ;降血压药拉贝洛尔 ;6.2 共轭效应;与L-多巴联用治疗PD;6－氟去甲肾上腺素 ;6.3 氢 键;卡托普利的类似物:;6.4 电荷转移复合;吗茚酮 匹莫齐特;6.5 电荷密度的计算;抑菌作用随着N的部分正电荷而增加;1919年 Langmuir提出电子等排概念 1925年 Grimm提出氢化物取代的概念,即C, N, O等每结合一个H,即与下一列原子或基团形成电子等排组 1951年, Friedman将此概念从纯化学引进药物化学;电子等排体(isostere) :外层电子数目相同的原子或基团 。???子如O、S、Se以及F、Cl、Br 。有些原子或基团如F、OH、NH2、CH3等，组成各原子的外层电子总和相等，也属电子等排体。 生物电子等排体(Bioisosteric groups)：具有相似理化性质并产生相似或者相反生理效应的基团或分子. 电性与立体性质相仿的基团如COO－ 和SO2NH－ ；SO2和Cl；环内的CH＝CH和S等。;Classical isosteres;Nonisosteres 非经典等排;电子等排:分子大小/形状/电性/分布/脂溶性/水溶性/pKa/化学反应性质/氢键 电子等排改造的注意点: 结构:被替代部分在原结构中起重要作用,如几何形 状,则大小/形状/氢键非常重要 受体作用:替代部分在原结构中主要与受体或酶作用,则上述所有参数都非常重要,除了水溶性和脂溶性 动力学:吸收,转运,排泄 亲脂性/亲水性/pKa/氢 键 代谢:阻止或延长代谢 化学反应特性比较重要;头孢噻吩(cefalothin) 卡孢噻吩(carbocefalothin ）; 普鲁卡因胺 电子等排类似物 ;毛果芸香碱 电子等排体 胆碱神经M受体激动剂 局部给药：可将青光眼患者的眼压降低 作用时间3小时 更长;腺嘌呤 次黄嘌呤 6-巯基嘌呤（抗癌） ;X=H, IC50=1000nM F, 260nM;异丙肾上腺素 对肾上腺受体beta仍有拮抗 延长作用时间，提高生物利用度 抗心率失常，抗高血压;抗Semliki Forest Virus X＝S 最强 O 次之 Se 最弱;X=N 萘啶 X=C 喹啉;H1受体阻断剂 芬苯扎胺 曲吡那敏; 环与非环的替代 ;Gabapentin: 治疗癫痫和神经病理性疼痛 ;6.7 软 硬 酸 碱;胺，醇，醚，CH3COO-等列为硬碱 硫醇，硫醚等都是软碱。 原子量愈高，电负性也愈低，碱性因也愈软，例如R3P比R3N的碱性软，I-比Br- 软，Br-比Cl-、F- 软。在同周期中，族序愈低愈软。软碱至硬碱的程序为CH3-、NH-2、OH-、F-。在这意义下，CO、CH2=CH2、C6H6等都是软碱。;硬酸和硬碱可生成稳定的复合物，常以离子键结合； 软酸与软碱也可生成稳定的复合物，常为共价键结合； 软酸与硬碱或硬酸与软碱间的结合却不稳固。 ;胆碱酯酶的活性部位包括有丝氨酸的羟基，后者是典型的硬碱。乙酸的硬度较低，与羟基的结合不牢，因而乙酰胆碱经胆碱酯酶作用而水解后，乙酸迅即脱离酶的活性表面。反之，磷酸比乙酸更硬，与羟基结合更为稳定，磷酸基脱离羟基的速率比乙酸慢105～106倍，有机磷酸酯因而是强效胆碱酯酶抑制剂。 ;2.为什么重金属离子能使人中毒?