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第十七章 治疗中枢神经系统退行性疾病药 ;第一节 抗帕金森病药;帕金森病;;; DA（5—HT、 GABA） ;与接触一种甲苯四氢吡定（MPTP）物质有关，该物质是有机合成中一种常用的化学原料。;脑内CA递质（DA、NA等）代谢氧自由基; PD病人长期大量应用左旋多巴，脑内DA增加。;抗震颤麻痹药分类 (一)拟多巴胺类药 1.多巴胺前体药：左旋多巴2.氨基酸脱羧酶抑制药：卡比多巴、苄丝肼3.单胺氧化酶MAO-B 抑制药：司来吉兰4.COMT 抑制药：硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋5.多巴胺受体激动药：溴隐亭、利修来得 、培高利特 、罗匹尼罗和普拉克索 、阿扑吗啡 6.促多巴胺释放药 ：金刚烷胺(二)中枢性抗胆碱药 苯海索（安坦）、苯扎托品、卡马特灵（开马君）;左旋多巴;信尼麦（sinemet,心宁美）： 左旋多巴：卡比多巴=10：1（100mg：10mg） 复方苄丝肼（美多巴，Madopar）： 左旋多巴：苄丝肼=4∶1（100mg∶25mg）;【体内过程】;? 对多数患者有效,不论年龄、性别和病程长短；?对抗精神病药吩噻嗪类引起的锥体外系反应无效；?改善肌肉僵直及运动困难效果较好,对肌震颤效果较差，对痴呆效果也不明显；? 显效慢,1--6个月显示最大疗效；随用药时间延长，疗效逐渐下降（3-5年）-------wearing off;[不良反应]1 胃肠反应 80% 最常见,消化性溃疡慎用.多潘立酮2 心血管反应 30%可出现体位性低血压,心律失常.  -------早期外周DA↑;3 运动过多症：不自主的异常运动。 2年以上发生率达90%。多巴胺受体过度兴奋，拮抗药左旋千金藤啶碱。4 症状波动：开关现象（on-off response)。开——几近正常；关——严重恶化。3-5年发生率达40-80%。缓释剂、多巴胺受体激动药、加用 MAO 抑制药司来吉兰等、改用静脉滴注、增加服药次数。5 精神障碍 不安,焦虑,失眠，幻觉。不能用经典的抗精神病药如吩噻嗪类、丁酰苯类治疗，而只能用非经典抗精神病药氯氮平等治疗。; 为特异性MAO-BI，MAO参与DA的降解。 （1）抑制DA降解，增强脑内DA功能。 （2）保护黑质DA神经元，延缓PD的发展。 脑内DA在MAO-B氧化下产生自由基，导致神经元变性和PD病发生。抗氧化剂作用。 早期应用 与左旋多巴合用，可减少后者的剂量和副作用，使左旋多巴的“开关”现象消失。;[COMT抑制剂];半合成的麦角生物碱。为D2类受体(含D2、D3、D4)强激动药，对D1 类受体(含D1、D5)具有部分拮抗作用。 黑质-纹状体多巴胺通路的D2受体。与L-DOPA合用治疗PD能减少症状波动。 治疗早期可导致高血压，应从低剂量开始， 再逐渐增加和调整剂量，需时数周或数月。;1.疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻断药。与左旋多巴合用有协同作用。见效快而持效短，用药数天即可获最大疗效，但连用6～8周后疗效逐渐减弱。2.机制可能在于促使纹状体中残存的完整多巴胺能神经元释放多巴胺；并能抑制多巴胺的再摄取；且有直接激动多巴胺受体的作用及较弱的抗胆碱作用。;1.中枢抗胆碱作用较强,而外周抗胆碱作用约为阿托品的1/10-1/2.不良反应 较阿托品少。2、对震颤麻痹,疗效比左旋多巴和金刚烷胺差,对震颤、流涎作用明显。可能加重痴呆。 （1）轻症。（2）左旋多巴的辅助药物或不能耐受左旋多巴者。（3）对抗精神病药引起的震颤麻痹(锥体外系反应)有效。 ;第二节 治疗阿尔茨海默病药;老年痴呆症可分为四种类型：;阿尔茨海默病2001年9月21日;脑萎缩，海马和前脑基底部神经元脱失 胆碱能神经功能异常 ：兴奋传递障碍；脑内Ach，CHAT，乙酰胆碱酯酶↓；胆碱受体变性。 老年斑、神经纤维缠结及选择性神经元死亡 ：β 淀粉样蛋白（Aβ）; 细胞淀粉样蛋白前体（APP）加工后的正常产物，在中枢神经系统所有细胞均可合成和分泌，因此Aβ的形成、释放和缓慢的沉淀本是一个正常的神经老化过程；正常老年人脑组织内，Aβ形成时间长（约30年），分布局限，沉淀程度轻，而在AD患者脑组织内，Aβ形成迅速，分布广泛（大脑皮层、海马、杏仁核、基低前胆碱能神经元等）并在这些组织细胞外大量堆积形成Sp表现出系列神经毒性。 ;1993年9月,美国 Warner-Labmert公司。 非选择性可逆性CHE抑制剂。 抑制中枢CHE活性，并增加Ach与烟碱受体结合等. 改善AD病人认知能力，定向能力，对轻、中度的患者疗效较好. 肝脏毒性较严重。 用亚甲基链偶合两个他克林分子，研制成一种THA的双体衍生物，抑制能力比他克林强1000倍，选择性更