肺动脉高压2013︰治疗日趋多元化.docVIP

肺动脉高压 2013：治疗日趋多元化 医师报?2014-02-09?发表评论?分享 作者：荆志成 2013年，肺动脉高压（PAH）领域成绩斐然：在法国尼斯举行的第五届世界肺高压（PH）论坛对PH临床分类进行修正；病理生理学机制方面，在雌激素、氧化应激及抗疟药等研发获得新进展；遗传学研究发现新基因——KCNK-3 和 CBLN2；临床治疗层面，口服药物 Macitentan、Riociguat、前列环素和伊马替尼等在临床试验中均表现出显著治疗效果，同时非药物手段去神经化治疗令人眼前一亮；预后评估领域，研究显示社会经济地位、MicroRNA-150 和抗凝治疗等与患者预后关系密切。 病理生理学 ?肺动脉高压“女多男少”之谜破解 雌激素缺乏是重要机制??荆志成等在《欧洲呼吸杂志》发表的关于雌激素的研究显示，雌激素缺乏可能加重PAH。在野百合碱大鼠模型，雌激素可激活PI3K/AKT通路，进而调控一氧化氮、前列环素和内皮素表达，从而缓解大鼠PAH。该研究首次揭开了PAH与雌激素的谜团，初步解释了 PAH 发病的女多男少现象，为 PAH 提供新的研究方向和治疗靶点。 氧化应激领域更多新发现??荆志成团队研究表明，PAH 靶向治疗药物伐地那非在改善患者和大鼠PAH同时，亦可降低应激水平，这肯定了氧化应激对PAH进展的作用。在氧化应激领域，其他国家学者还发现多个新治疗位点，包括内质网应激、线粒体融合基因-2、低氧诱导因子-1α和解耦联蛋白2等。 抗寄生虫药物显奇效??Ciuclan等在缺氧动物模型中，利用伊马替尼抑制色氨酸羟化酶-1表达而降低五羟色胺水平，进一步延缓了缺氧致PAH病理学进展。英国剑桥大学医学院Long等发现，抗疟药氯喹可通过抑制自我吞噬和溶酶体 BMPR2 受体降解，减缓PAH进展。抗寄生虫药物三氮脒也具有一定抑制 PH动物疾病进展作用。因此，在提倡分子治疗、靶向治疗同时，也应充分挖掘不同分子机制之间的内在联系。 明晰钙离子通道机制??Hadri等研究表明，肌质网钙ATP酶2a在调控肺血管和右室病理表型中起关键作用，下调肌质网钙ATP酶2a表达可对PAH起一定治疗效果。另有研究指出，二氢吡啶类钙拮抗剂不仅对钙离子通道起作用，还可对肺动脉平滑肌细胞的钙离子传感器受体起沉默作用，从而增加钙离子内流。对肺动脉平滑肌细胞钙离子传感器受体上调的PAH患者，该作用可能加重疾病。 抑癌基因或可抑制肺高压??早有学者认为PAH是一种恶性肿瘤，Warburg效应也曾被证明。一项来自法国的研究揭示了抑癌基因P53与PAH的关系。研究者采用动物模型，利用抗癌药物Nutlin-3a激活肺组织P53，可见PH被抑制甚至逆转。? 遗传学研究 ?发现两个新致病相关基因 《新英格兰医学杂志》发表的研究发现，KCNK3基因与家族性和特发性PAH有关。该基因突变可造成钾离子通道异常，但可用药物修复，目前其已纳入尼斯会议最新PAH分类。 另一项全基因组关联研究表明，CBLN2基因突变者PAH患病风险增加近2倍，PAH患者离体肺组织和肺血管内皮细胞CBLN2表达较高，为PAH遗传学研究提供了新线索。? 临床分类 ?修订分类体现最新认识 2013年2月，在法国尼斯举行的第五届世界PH论坛上，大会对2008年的Dana Point分类进行了修订，主要变化体现在6个方面（表1）。 新分类较之前更为精确、严谨，体现了目前对各类型PH的最新认识，将使临床治疗策略更专业化。? 临床治疗 ?选择日趋丰富 Macitentan疗效获认可??2013年8月，Pulido 等在《新英格兰医学杂志》发表的一项大型随机、双盲、安慰剂对照临床试验成果。该研究首次以不良事件发生率和死亡率为主要终点，纳入长期口服或吸入内皮素受体拮抗剂之外药物的患者。结果表明，Maticentan可显著降低不良事件发生率及死亡率，且治疗效果与患者是否接受其他PAH靶向治疗无关。 Riociguat可独立显效??我国一般将Riociguat称为“大西瓜”，其属于鸟苷酸环化酶激动剂。Ghofrani等入选443例PAH患者，可同时口服内皮素受体拮抗剂或非静脉使用前列环素，主要终点事件为治疗前后6min步行距离变化。治疗12周，Riociguat组患者6 min步行距离明显改善，获益与背景治疗无关。 口服前列环素成可能??静脉和吸入使用前列环素及其类似物均对 PAH 有效，但这两种方式对复杂设备的需求限制了其在轻症PAH患者的应用。荆志成等评估了口服前列环素类似物作为 PAH 初诊患者初始治疗的安全性和治疗效果，结果显示治疗组运动能力显著改善，为轻症患者提供了一个新治疗选择。另一项针对口服前列环素的临床试验，Tapson等入选已接受内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶-5抑制剂等背景治疗的患者。治疗16周，治疗组6mi