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肿瘤及其药物治疗 南通大学药理教研室 罗琳 概述 恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，已经成为人类死亡的第一或第二位原因，每年全世界约有700万人死于癌症，约占总死亡人数的四分之一。 恶性肿瘤的治疗，是临床医学急迫要求解决的问题，也是生物科学领域内主要研究的课题之一。 肿瘤及其药物治疗 肿瘤的定义、病因和发病机制 肿瘤的治疗 周期特异性药物和周期性非特异性药物 肿瘤干细胞及应用前景 I. 肿瘤的定义、病因和发病机制 定义 肿瘤（tumor）是机体在各种致瘤因素（oncogenic factor）作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物(neoplasm)。因常形成局部肿块(mass)而得名。 肿瘤的分类 1. 按生长特性分类：分为良性肿瘤和恶性肿瘤 肿瘤的分类 2.按组织来源分类： ① 间胚叶肿瘤，如：纤维瘤、纤维肉瘤 ② 上皮组织肿瘤,如：腺瘤、腺癌 ③ 神经组织肿瘤,如：神经纤维瘤、神经纤维肉瘤 ④ 其它杂类肿瘤,如：畸胎瘤、恶性畸胎瘤 肿瘤生长方式 膨胀性生长：为大多数良性肿瘤的生长方式。 外生性生长：体表、体腔、或管道表面的肿瘤，向表面生长形成突起的乳头状、菜花状、息肉状的肿物。良、恶性肿瘤均可呈外生性生长。 浸润性生长：为大多数恶性肿瘤的生长方式。也可见于少数良性肿瘤，如血管瘤。 肿瘤的扩散方式 ① 直接蔓延 ② 淋巴道转移 ③ 血道转移 ④ 种植转移 肿瘤的分级和分期 分 级— 恶性肿瘤的分级是根据其分化程度的高低、异型性的大小、核分裂数的多少来确定恶性程度的级别 I级： 分化良好，核分裂少见，属低度恶性 II级： 分化中等，核分裂易见，属中度恶性 III级：分化较差，核分裂较多，属高度恶性 恶性肿瘤细胞的特点 增殖失控 侵略性生长 转移 病因和发病机制 恶性肿瘤发病机制涉及到多种因素多个步骤的病理过程，与一般的感染性疾病不同，肿瘤的恶性表型是多种因素相互作用导致正常细胞恶变的结果。 病因和发病机制 肿瘤形成的共同特点 — DNA发生改变 一部分病人有家族遗传倾向 癌细胞中染色质发生变化 癌细胞中DNA的合成或修复机制出现障碍 致突变物和致癌物的活性有明显相关性 癌症时，原癌基因常转为癌基因 发病机制---分子生物学基础 （一）癌基因 （二）肿瘤抑制基因 （三）端粒和肿瘤 （四）多步癌变的分子基础 1. 原癌基因、癌基因及其产物 1 癌基因：具有潜在的转化细胞能力的基因，首先在逆转录病毒（RNA病毒）中发现。在正常细胞的DNA中也发现了与病毒癌基因几乎完全相同的DNA序列，称为细胞癌基因，如ras,myc等。 2 原癌基因：细胞癌基因在正常细胞中以非激活的形式存在，称为原癌基因。 3 原癌基因可以由于多种因素的作用使其结构发生改变，而被激活成为癌基因。 4 细胞中正常的原癌基因突变为癌基因才是细胞癌变的内在根据 原癌基因的激活方式： 突变：有点突变、染色体易位、插入诱变、基因缺失和基因扩增。 过度表达：产生过量的结构正常的生长促进蛋白。 癌基因编码的蛋白质（癌蛋白）与原癌基因的正常产物相似，但有质或量的不同。通过生长因子或生长因子受体增加、产生突变的信号转导蛋白与DNA结合的转录因子等机制，癌蛋白调节其靶细胞的代谢、促使该细胞逐步转化，成为肿瘤细胞。 2. 肿瘤抑制基因 肿瘤抑制基因的产物能抑制细胞的生长。其功能丧失可能促进细胞的肿瘤性转化。 Rb基因：在视网膜母细胞瘤中发现，编码一种核结合蛋白质（P105-Rb）。活化的Rb蛋白对细胞从G0/G1期进入S期有抑制作用。如果由于点突变或13q14的丢失而使Rb基因失活，Rb蛋白出现异常表达，细胞可能持续地处于增殖期，并可能由此恶变。 p53基因：定位于17号染色体。正常的p53蛋白（野生型）有阻碍细胞进入细胞周期的作用。在部分结肠癌、肺癌、乳腺癌和胰腺癌等均发现有p53基因的点突变或丢失，从而引起异常的p53蛋白表达，丧失其生长抑制功能，从而导致细胞增生和恶变。 3. 端粒和肿瘤 端粒是真核生物线性染色体末端的帽状结构，可保护染色体末端结构，稳定染色体。 细胞每分裂一次，端粒会缩短50-200bp，端粒缩短到一定程度会导致生长抑制，当端粒短到阈值，染色体末端融合和断裂融合使染色体发生异常并引发细胞凋亡。 肿瘤细胞几乎能无限制的复制，其存在某种端粒不缩短的机制，实验表明多数恶性肿瘤细胞都含有一定程度的端粒酶活性。 端粒酶（telomerase） 端粒酶是独特的核蛋白酶，由RNA和逆转录酶两个主要部分和相关蛋白组成。它用自身携带的RNA模板逆转录合成富含G的重复单位，增加染色体3’端的端粒长度。 绝大多数肿瘤细胞中可以