PSCK9在动脉粥样硬化中的作用.pdfVIP

《l临床荟萃 》 2016年 1月 5日第 31卷 第 1期 ClinicalFocus，January5，2016，Vol31，No．1 ． 综 述 ． PSCK9在动脉粥样硬化中的作用 钱正瑶 ，李广平 (1．天津 医科大学第二医院 心脏科 ，天津市心血管病离子与分子机能重点实验室， 天津心脏病学研究所 ，天津 300211；2．天津医院 心内科，天津 300211) 摘 要 ：前蛋 白转化酶枯草溶菌素 9(PCSK9)是一个与常染色体显性高胆 固醇血症相关的新基 因，其可通过介导 降解肝细胞表面的低密度脂蛋 白受体 ，间接影响血浆低密度脂蛋 白的水平 ，从而在动脉粥样硬化 的发生发展 中起着重 要作用。因此 ，阐明PCSK9在动脉粥样硬化的作用及机制 ，将会给人们治疗脂质代谢性疾病带来新的启迪和突破 。 关键词 ：动脉粥样硬化；前蛋 白转化酶类 ；脂蛋 白类，IDL；枯草溶菌素 9 中图分类号：R543．5 文献标识码 ：A 文章编号：1004—583X(2016)01—0108—04 doi：10．3969／j．issn．1004—583X．2016．01．028 动脉粥样硬化 (atherosclerosis，As)是危害人类 家 族 性 高 胆 固 醇 血 症 (familial 健康的常见病，是 目前公认 的一种累及动脉管壁 的 hypercholesterolemia，FH)是一种严重 的常染色体 慢性炎症性疾病 ，As病变 中不仅含有大量脂质 ，而 单基因显性遗传性疾病 ，其临床特点是高胆 固醇血 且有大量炎症细胞浸润 ，并 以单核 ／巨噬细胞和淋巴 症、特征性黄色瘤 、早发心血管疾病和典型家族史。 细胞的集聚为特征。氧化应激是指机体或细胞 内氧 研究证实 ，LDLR发生基 因突变可影 响细胞摄取脂 自由基的产生与清除失衡 ，导致活性氧在体 内或细 蛋 白，其代谢过程与 FH 1型相关 。LDIR的配体 B— 胞内蓄积而引起 的氧化损伤过程。氧化应激是炎症 100可发生基 因突变导致功能缺陷，使脂蛋 白与细胞 反应的一个显著特征，是 As发生发展的重要环节。 表面的受体无法正常结合 ，从而影响脂蛋 白的内吞 血液 中的低密度脂蛋 白(1ow densitylipoprotein， 摄取作用，与 FH 2型相关_4]。PCSK9是 2003年 LDL)进入 内皮下被氧化修饰成毒性很强的氧化型 Seidah等 发现的一个与常染色体显性高胆固醇血 低密度脂蛋白(oxidizedlowdensitylipoprotein，OX- 症相关的新基 因，该基 因属于前蛋 白转化酶家族 ，编 LDL)，OX—LDL是 As的重要致病 因素，是 As发生 码神经细胞凋亡调节转化酶一1(neuralapoptosis— 发展过程 中最主要的促炎症因素 ，也是 As病变局部 regulatedconvertase1，NARC一1)蛋 白，可促进神经 强烈 的凋亡诱导因子，可通过多种途径诱导巨噬细 细胞分化再生，研究表 明其可通过介导降解肝细胞 胞凋亡。ox-LDL可通过多种途径启动和促进 As的 表面的LDLR，间接影响血浆 LDL的水平 ，引起 FH 发生发展 ，并最终导致粥样斑块破裂 ，引发恶性 心脑 3型_6_8_。除此之外 ，PCSK9通过其他多种途径参与 血管事件。oX_IDL致 As主要表现在 以下几个方 As发生发展的过程 ，因此 ，对于 PCSK9的全面认识 面 ：①是泡沫细胞形成的关键 ；②促进细胞黏附于内 为我们治疗 As提供了新 的方向。 皮并 向内皮下趋化 ；③促进 巨噬细胞增殖退化 ；④诱 1 PCSK9的结构及功能 导 内皮细胞增生和平滑肌增生、移行 ；⑤促进血小板 1．1 PCSK9的结构 PCSK9属于前蛋 白转化酶家 黏附、聚集、血栓形成 ；⑥促进血管收缩 ；⑦损伤 内皮 族 中蛋白酶 K亚家族的成员 ，共编码 692个氨基酸 ， 细胞；⑧加剧 As的炎性反应 ；⑨激活转录因子 B。 包含一个信号序列 (氨基酸 1～3O)，一个前导序列