奥利司他合成路线图解.pdf

维普资讯 中国医药工业杂志 ChineseJournalofPharmaceuticals2006，37(10) ，， ， ，，， ， ，，， ， ，， ，， ， ，， - · 药物合成路线图解 ．i f ‘ ‘ ‘‘ ‘‘ ‘‘ ‘‘ ‘‘ ‘‘ ‘ ‘‘‘ 奥利司他合成路线图解 Graphica1SyntheticRoutesofOrlistat 卞红平，宁 奇，周后元 (上海医药工业研究院，上海 200437) BIANHong—Ping，NINGQi，ZHOUHou—Yuan ~hanghaiInstituteofPharmaceuticalIndustry，Shanghai200437) 中图分类号：R979．9 文献标识码：A 文章编号：1001—8255(2006)10—0716—05 奥利司他 (orlistat，1)化学名为 (3，4)一3一己基一 1-3经中间体60合成 1 4一[(2)一2一羟基十三烷基]一2一氧杂环丁酮Ⅳ_甲酰基一 (3S，4S,2’S)一60在DCC作用下与Ⅳ_苄氧羰基一L一 L一亮氨酸酯，是瑞士Hoffmann—LaRoche公司研发 亮氨酸 (N-CBzLeu)成酯，再经氢化脱去苄氧羰基， 的减肥药，1998年在新西兰首次上市，次年在美国 最后经 甲酸乙酸酐作用连接 甲酰基制得 1[12～16]。 批准上市。1是 目前唯一上市的局部作用于胃肠道， 2 中间体 16的制备 (图 1) 使饮食脂肪吸收减少约3096／以上的减肥药，可通过 2．1经中间体5合成 16 抑制胰脂肪酶、胃肠 中的羧基酯酶及磷酯酶 A2活 2．1．15的合成 性 ，减少胃肠中食物脂肪吸收，降低体内脂肪贮存， 2…111L一苹果酸 (2)用环 己酮对相邻的羟基和羧基 从而减轻体重。本品不同于作用于神经传导物质的 保护 ，还原另一羧基后 以叔丁基二苯基氯硅烷 传统减肥药，无头晕、心悸等不 良反应。1除结构中 (TBDPSC1)保护得 ()一3。()一3经酯交换、还原， 亮氨酰基 自带一个手性中心外，其酯基部分还有3个 再用萘磺酰氯 (NaphSO2C1)对伯羟基选择性磺酰化、 手性中心需在合成过程 中构建。合成主要涉及3个关 闭环后得到的 (S)一4经正葵基锂开环加成、手性保 键 中间体：(3，4)一3一己基一4一[(2R)一2一羟基十三烷 护羟基、氢氟酸 一乙腈溶液选择性脱去 TBDPS基 基]氧杂环丁酮 (16)、(3，4)一3一己基 一4一[(2尺)一2一羟 团、氧化后得 (尺)一5…。 基 一5一十三碳烯烷基]氧杂环丁酮 (5O)和 (3S，4S)一3一 2…112正十二醛 (6)与烯丙基溴化镁加成，与D一扁 己基 一4一[(2)一2一羟基十三烷基]氧杂环丁酮 (6O)。 桃酸乙酯成酯拆分、水解后得 (尺)一型的7和 ()一型 1 1的制备 (图2) 的8。后者经Mitsunobu反应也可构型转化为7，羟 1．1经中间体 16合成 1 基保护后臭氧氧化得 (尺)一5[。 (3，4 ，2’尺)一16与Ⅳ_