DMD研究进展概述.PDFVIP

DMD 研究進展概述 ——2015 年 8 月更新 翻譯：丁燦醫生 審校：華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院王偉醫生 、潘鄧記醫生 天津醫科大學 尹海芳醫生 香港大學陳凱珊醫生 本概述旨在于為患者及其家人提供杜興氏肌營養不良症（以下縮寫為DMD ）治療方法的研究 進展 ，描述每種治療方法的優缺點，並列出這些新治療方法從實驗室進入有患者參與的臨床實 驗過程中需要克服的各種障礙。 備註：研發DMD 治療是一個飛速發展，包含廣泛內容的大領域。在一篇簡要概述中不可能囊 括每一方面的內容。因此，本概述提供主要的治療方法全面的發展 。 一份由 Gȕ nter Scheuerbrandt 博士翻譯成幾種語言杜氏療法的補充概述 ，也可以在DMD 本節找 到 。鏈接線可以在這個頁面的左側底部找到。 問題 杜興氏肌營養不良症以首次報導該病的法國醫師杜興（Duchenne ）命名，縮寫為DMD （人類 孟德爾遺傳病庫OMIM 編號310200 ），發病率為每3600-6000 個男孩中就有一人患此病。本 病是由dystrophin 基因突變導致，該基因位於X 染色體短臂Xp21.2 基因座。 在肌肉細胞中，dystrophin 基因被翻 譯成dystrophin 蛋白。該蛋白的主要 功能是將肌纖維骨架與肌纖維外的 保護層連接起來 ，在肌肉收縮時(運 動) 這連線有穩定肌纖的作用。如圖 1 所示，我們可以把肌纖維骨架比作 船錨，肌纖維外保護層可以比作船， 那麼Dystrophin 蛋白就是連接兩者 的繩子。 在DMD 患者中，由於基因突變， Dystrophin 蛋白僅僅只能表達出起 始部分。如圖2 所示，該蛋白的連 結功能喪失，船失去了船錨。因此， DMD 患者的肌纖維非常容易受損， 肌肉在－般運動過程中都有可能受 損傷。 某些基因突變會導致dystrophin 基 因翻譯出只具有部分功能的蛋白 （如圖3 ，船與船錨仍然可以相連， 但是明顯短一些）。這樣的一類基 因突變會導致臨床症狀較輕的貝克 型肌營養不良。 正在發展的治療方法 目前有許多種治療方法正在研究中，其中的大多數均需要遵循相同的過程，由臨床前期研究開 始而發展到後臨床研究。首先會在取自患者的細胞中測試該治療方法，之後在疾病動物模型中 測試（通常為mdx 小鼠模型)—若在細胞和動物實驗中均得出信服的結果—可繼續執行有患者 參與的試驗（臨床試驗）。在開發新治療方法的臨床試驗階段中經常會出現不可預料的困難， 這些困難都需要一一克服，因此，本階段可能耗費一段非常長的時間。臨床試驗可以分為兩個 階段：早期階段的試驗首要任務是證實該方法的安全性，而後期階段的任務是證實治療方法安 全並且有效。必須指出的是，臨床試驗的每一步都是非常重要的，而下一步總是更具挑戰性。 在初期研究中(例如细胞測試) 發現一個化合物有效，並不能保證在接下來的動物試驗和人類臨 床試驗中此化合物能夠成功。 可能的治療方法 • 基因治療 • 幹細胞治療 • 藥物治療 • 提高肌肉質量 • 針對基因突變的方法 基因治療 目標: 向DMD 的病變肌肉輸入正常的dystrophin 基因，讓正常的dystrophin 蛋白得以表達。 背景: 基因由一段DNA 組成，一般位於細胞核內的染色體上。Dystrophin 基因含有dystrophin 蛋白的 編碼資訊，這些資訊可以被肌肉細胞翻譯為dystrophin 蛋白。 挑戰 1: 肌肉中有過數十億肌肉細胞，其中每一個肌肉細胞均含有肌肉細胞核 。正常的dystrophin 基因需 要被輸送至數量眾多的細胞核方能發揮功能。 解決方案: