p-ER K12在乳腺癌组织中的表达水平及其意义.pdfVIP

目 录 1 前 言1 2 材料与方法3 3 结 果7 4 讨 论 15 小 结 17 参考文献 18 综 述20 中英文缩略词表29 攻读学位期间公开发表和待发表的论文30 致 谢31 p -ERK1/2 在乳腺癌组织中的表达水平及其意义 1 前 言 1 前 言 乳腺癌是一种严重威胁女性生命的恶性疾病, 目前,其发病率在女性恶性肿瘤中高 [1] 居榜首。乳腺癌的浸润和转移是影响患者生存质量和生存时间的重要因素 。在我国， 乳腺癌的患病率在女性各肿瘤中己跃居首位，这给广大医师提出了严峻挑战。因此， 乳腺癌的预防和诊治己成为当今医学领域研究的重点。然而，虽然乳腺癌的综合治疗 [2] 已显示出重大成效，但通过抑制乳腺癌关键信号通路的靶向治疗依然相对匮乏 。 Gauthier 等的研究发现ERKl/2 信号通路与肠道损伤细胞的存活有关，抑制该通路 能够促进损伤肠道细胞的凋亡。Ras 依赖的ERK1/2 丝裂原活化蛋白激酶通路是目前 [3] 研究较为透彻的细胞信号通路之一 。其作用涉及范围较广：细胞整体上，该信号通 路的激活可加速细胞周期进程，从而加快细胞增殖；从蛋白水平，其激活可增加某些 蛋白的表达而诱导细胞快速增殖，并导致肿瘤的发生及肿瘤细胞的侵袭和转移；从基 因角度，该通路的异常可导致癌基因的异常表达和抑癌基因的失活，诱导细胞癌变。 继1988 年Ray 和Sturgill 发现丝裂原活化蛋白激酶之后，有关该信号通路的研究发表 的论文总数已逾越1000 篇。绝大多数生长因子和细胞因子，都可通过G 蛋白偶联受 [4] 体、酪氨酸激酶、细胞因子受体，激活ERK 信号通路 。ERK 属于丝氨酸/苏氨酸蛋 白激酶,能介导信号从细胞表面进入细胞核,只有同时磷酸化分子中特定的酪氨酸残基 和苏氨酸残基，该蛋白才能被激活。ERK 是MAPK 家族中发现最早也是最重要的的 亚类，p-ERK1/2 ( phospho- ERK)，即磷酸化ERK1/2 ，是ERK1/2 的活性形式。活化 的p-ERK 将从细胞胞浆进入胞核，通过磷酸化其他蛋白底物（如细胞骨架相关蛋白、 转录因子、酶类等）调节相应基因表达，从而参与细胞多种生理过程。例如，p-ERK1/2 可通过磷酸化反应调节某些转录因子的活性，进而调节它们各自靶基因的转录，引起 特定蛋白的表达或活性改变，最终调节细胞代谢和功能，影响细胞产生特定的生物学 效应，p-ERK1/2 还可通过磷酸化抗凋亡分子产生抗凋亡作用。ERK 异常活化后，细 [5] 胞分化、凋亡功能丧失，发生恶变而形成肿瘤，并且其侵袭、转移能力也得到增强 。 [3] 由此可知，p-ERK1/2 在恶性肿瘤的发生发展中起有重要作用 ，但其在乳腺癌中的 作用及机制目前仍未阐明。鉴于ERK 信号转导通路在调节控制细胞生长、分裂、增 1 1 前 言 p -ERK1/2 在乳腺癌组织中的表达水平及其意义 殖、凋亡等多种生理过程发挥作用，探究该通路的异常变化与乳腺癌的发生发展的关 系，有助于了解乳腺癌的发病机制,可能对乳腺癌治疗有意义。 CD34 是目前公认较敏感的血管标记物，具有染色强、背景清晰易计数等优点。 通过免疫组化染色，可以检测肿瘤组织中微血管密度(MVD)，故常将 MVD 值代表