血管紧张素酶抑制剂和血管紧张素2受体拮抗剂.pptVIP

ACE即缓激肽酶 缓激肽扩张血管、利尿、降低血压 --ACE大量存在于血 管内皮细胞的膜表面 --血液中内源性Ang I 和缓激肽均可被其转化 血管紧张素II 最强的升压活性物质 –升压效力比去甲肾上腺素强40～50倍 –0.1 ppm 仍有收缩血管作用 卡托普利的发现 认识 肾素血管紧张素系统以及ACE与高血压的关系 可有三个方法： --合成天然的活性物质 --随机筛选 --根据受体模型，从头设计 发现 临床试用 SQ 20881 --有适当的抗真性高血压的疗效 合成了近2000个化合物 --只有极少数有抑制作用 特异性抑制剂，但毒性极大 有抑酶活性的多肽类似物中C末端的二肽结构特点 谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯 亮-脯-脯 色-丙-脯 苯丙-丙-脯 …… 合成琥珀酰脯氨酸 对ACE有特异性抑制作用 作用很弱 研究琥珀酰脯氨酸构效关系 合成其系列衍生物 高抑酶活性的都是模拟C末端二肽结构 D-甲基琥珀酰脯氨酸活性增强了15-20倍 进一步结构改造--巯基的引入 推断该酶有Zn2+ 用对Zn2+亲和力更大的-SH取代-COOH 巯基烷酰基脯氨酸抑酶活性增大1000倍 D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（Captopril） 活性超过替普罗肽 Captopril的结构剖析 体内代谢 二硫化物可在组织中再还原为活性状态，在肾、肺血管等部位抑制局部ACE，这可解释肾、肺中的ACE受卡托普利抑制时间远比血浆中长的现象，也可解释其降压时间远较其血浆半衰期长的原因。 同类药物—赖诺普利 用赖氨酸 取代 L-丙氨酸 --无须酯化羧酸 --活性很强 --有很好的口服吸收性 --服用后24h有效，不与血浆蛋白结合 --不经肝脏代谢，以原形经肾脏排泄 2007年全球药品市场前十大治疗类别 发现—先导化合物 先导化合物 简称先导物，又称原形物，是通过各种途径得到的具有一定生物活性的化合物，它是新药研究的起始点。 --天然产物 --现有药物（副作用、代谢和突破性药物） --内源性物质 --组合化学和高通量筛选 --计算机靶向筛选 合成 同类药物 发现先导结构 1976发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物 在体外能拮抗血管紧张素II的受体 作用很弱 有较好的选择性 * * 第四节 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂Angiotensin Converting Enzyme InhibitorsAngiotensin Ⅱ Receptor Antagonists 血管紧张素转化酶(ACE) 关键酶 –体内调节血压的肾素-血管紧张素系统 453个氨基酸 无活性的10肽 活性的8肽 血管紧张素Ⅱ 导致血压上升 –-强烈的收缩外周小动脉的作用 –-促进醛固酮的合成和分泌 重吸收Na+和水 增加了血容量 （天-精-缬-酪-异-组-脯-苯） ACE和血管紧张素Ⅱ对血压的调节作用　 一、血管紧张素转化酶抑制剂 根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE 抑制剂 –可以抑制AngⅡ的生成 –减少缓激肽的失活 –抗高血压药物 合理药物设计的范例 代表药物 卡托普利 Captopril，开博通，巯甲丙脯酸 第一个口服的ACE抑制剂 舒张外周血管 降低醛固酮分泌 –影响钠离子的重吸收 –降低血容量的作用 二个手性碳原子 卡托普利的发现 1971年从巴西毒蛇的蛇毒 分离纯化出九肽替普罗肽 (Teprotide， SQ 20881 ) 谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯 可抑制ACE 替普罗肽 口服无效 Captopril与ACE相互作用 酰胺的羰基则可和受体形成氢键 羧基阴离子对结合酶起重要作用 吡咯环与S2′结合 2-甲基丙酰基与S1′结合。 巯基与Zn2+结合 体内代谢特点 口服后约50％以原型药经肾排出。 代谢失活 －小部分在肝进行甲基化； －大部分在血中氧化为二硫化物。 二硫半胱卡托普利 二聚物 临床用途及不良反应 第一个口服有效的ACEI，1981年在美国上市。 用于高血压、心力衰竭与心肌梗死后的心功能不全等。 -SH引起的不良反应： －用药后有干咳、皮疹、嗜酸性粒细胞增高；