中国GIST治疗共识-内科.ppt.ppt

伊马替尼是转移复发GIST的标准一线治疗 持续伊马替尼治疗直至疾病进展 BFR14试验 格列卫治疗１年或３年，达到临床获益后随机分为持续治疗组或中断治疗组 　中断治疗组患者疾病迅速进展 　重新开始格列卫治疗后可以再次缓解，两组ＯＳ没有差异 处理伊马替尼治疗中的疾病进展 伊马替你治疗进展（耐药）的定义 伊马替尼治疗中发生疾病进展 各种原因导致的治疗中断 患者的依从性不好 不良反应 血浆伊马替尼水平低于最低有效浓度 合用与格列卫相互作用的药物 药代动力学的差异 突变 其他 药物的相互作用 伊马替尼血浆浓度与临床疗效的关系 　在GIST患者中格列卫血浆浓度与临床疗效的关系尚不明确 　一项从 B2222试验中的回顾性研究提示了血浆浓度与临床疗效的相关性 　患者按照不同的血浆治疗浓度被分成４个区间 不同血浆浓度区间与ＴＴＰ相关 结论 GIST患者之间可能存在药代动力学的差异，导致相同剂量下血浆伊马替尼的浓度差别（ 在CML 中已经被证实 ） GIST患者的血浆伊马替尼浓度如果低于1100ng/ml，临床疗效降低，疾病很快进展 增加剂量可能提高伊马替尼的血药浓度，改善疗效 检测GIST患者伊马替尼血药浓度可能是有用的方法 伊马替尼耐药与基因突变 　KIT 或PDGFRA激酶编码区的二次突变是继发耐药的常见原因1-6 KIT 外显子９、１１、１３、１４、１７ 原发耐药常与PDGFRA D842V突变相关7 KIT 或PDGFRA基因扩增或过表达1-3 其他可能的原因 某些 下游传导信号的激活（未经KIT） 1-3 某些酶的代谢增加导致细胞内伊马替尼减少（p450, α-1糖蛋白） 1 P-糖蛋白过表达1 抗凋亡1 处理伊马替尼治疗中的疾病进展 增加剂量到800mg, 1/3患者再次临床获益 总生存率未延长 其他支持增加伊马替尼剂量的临床研究 中国 （Dr. Shen Lin et al ) 增加剂量到600mg，55.6%的患者达到临床获益 患者接受600mg/日治疗耐受性良好 Korea （ Dr. Kang )1 增加剂量到600-800mg/日，37%的患者达到临床获益 （ PR：8.3% SD: 29.2% ) 高剂量伊马替尼治疗，患者耐受性良好 慎重评估，避免错误判断为疾病进展 总结 临床研究证实：400mg/日格列卫治疗进展后增加剂量到600-800mg/日，部分患者再次达到临床获益 增加剂量后不良反应增多，中国人可考虑先增加到600mg/日 NCCN指南和ESMO共识均推荐：增加剂量为首选的治疗策略 舒尼替尼是伊马替尼治疗进展/不耐受的二线药物 与安慰剂对比，延长TTP 舒尼替尼的最佳剂量？ 间歇给药可能造成KIT靶点的间歇抑制 舒尼替尼的PK比较37.5mg vs. 50mg 两种剂量下的不良反应对比 舒尼替尼更合理的剂量应该是？ 50mg/日，间断给药 为了降低不良反应 可能造成KIT靶点的间歇性抑制 37.5mg/日，连续给药 基因突变类型指导治疗 KIT 和 PDGFRA 突变1,581 Cases Analyzed in Heinrich Corless Labs 不同突变类型GIST对伊马替尼治疗的获益B2222 63/FU 基因型与伊马替尼的疗效关系 不同突变类型GIST经伊马替尼治疗后的PFS和OS Exon 9 突变GIST患者的疗效与剂量关系 增加剂量到800mg/日，显著提高客观反应率 （67% vs.17%, p=0.02 ) 但对OS没有显著影响 舒尼替尼作为二线治疗疗效与基因型的关系 GIST突变类型指导治疗 85%的GIST存在KIT或PDGFRA基因突变 65% 为Exon11突变 10%-15% Exon9 突变 Exon 11 突变GIST对伊马替尼的疗效优于Exon 9 突变和WT突变 Exon 9 突变GIST，初始应给予高剂量伊马替尼治疗（600-800mg/日），显著提高客观有效率 舒尼替尼与不同突变类型之间的疗效关系仍需更多研究证明 在二线治疗中，舒尼替尼对初始Exon9和WT的疗效优于Exon11突变 舒尼替尼在二线治疗中的疗效与二次突变类型有关 伊马替尼疗效的评估 RECIST标准的局限性 RECIST仅仅根据肿瘤大小的改变评估疗效 RECIST标准可能延迟/低估伊马替尼的疗效 早期肿瘤大小改变不显著 肿瘤肿胀、出血、坏死可能表现为肿瘤体积暂时性增大 RECIST标准可能延迟反应伊马替尼原发耐药或进展的病例 6个月才能评估原发耐药 某些肿瘤体积缩小，但内部已经发生局灶性进展 RECIST标准评估疗效与GIST患者长期生存相关性的差异，特别