核因子E2相关因子2及其在肿瘤防治中的作用-国际肿瘤学杂志.PDF

６·０８ · 国际肿瘤学杂志２０１５年８月第４２卷第８期　ＪＩｎｔＯｎｃｏｌ，Ａｕｇｕｓｔ２０１５，Ｖｏｌ４２，Ｎｏ８ ·综述· 核因子Ｅ２相关因子２及其在肿瘤防治中的作用 李晴　徐畅　刘强 　　【摘要】　核因子Ｅ２相关因子２（Ｎｒｆ２）可以保护正常细胞免受氧化剂和亲电子试剂的伤害，从而预 防肿瘤的发生与转移。但Ｎｒｆ２在肿瘤细胞中的异常持续活化会导致肿瘤的发生发展。作用于Ｎｒｆ２通 路的化学药物包括激活剂和抑制剂，Ｎｒｆ２抑制剂可以提高肿瘤的化疗敏感性，为设计高效低毒的联合用 药提供了新思路。 　　【关键词】　肿瘤；综合预防；治疗；核因子Ｅ２相关因子２ ＮｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒＥ２ｒｅｌａｔｅｄｆａｃｔｏｒ２ａｎｄｉｔｓｅｆｆｅｃｔｏｆｃａｎｃｅｒｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ　ＬｉＱｉｎｇ，ＸｕＣｈａｎｇ，ＬｉｕＱｉａｎｇ． ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＲａｄｉａｔｉｏｎＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｏｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，Ｔｉａｎｊｉｎ３００１９２，Ｃｈｉｎａ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＬｉｕＱｉａｎｇ，Ｅｍａｉｌ：ｌｉｕｑｉａｎｇ＠ｉｒｍｃａｍｓ．ａｃ．ｃｎ 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】　ＮｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒＥ２ｒｅｌａｔｅｄｆａｃｔｏｒ２（Ｎｒｆ２）ｃａｎｐｒｏｔｅｃｔｔｈｅｎｏｒｍａｌｃｅｌｌｓｆｒｏｍｔｈｅｄａｍａｇｅｏｆ ｏｘｉｄａｎｔｓａｎｄｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｎｅｓ，ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅａｂｎｏｒｍａｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＮｒｆ２ ｉｎｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓｃａｎｌｅａｄｔｏｔｕｍｏｒｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．ＣｈｅｍｉｃａｌｓａｃｔｉｎｇｏｎＮｒｆ２ｐａｔｈｗａｙｉｎｃｌｕｄｅａｃｔｉｖａｔｏｒｓａｎｄｉｎｈｉｂｉ ｔｏｒｓ，Ｎｒｆ２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｃａｎｉｎｃｒｅａｓｅｔｈｅｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｏｆｔｈｅｔｕｍｏｒ，ｐｒｏｖｉｄｉｎｇａｎｅｗｉｄｅａｆｏｒｔｈｅｄｒｕｇｄｅｓｉｇｎｏｆ ｈｉｇｈｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙａｎｄｌｏｗｔｏｘｉｃｉｔｙ． 【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】　Ｎｅｏｐｌａｓｍｓ；Ｕｎｉｖｅｒｓａｌｐｒｅｃａｕｔｉｏｎｓ；Ｔｈｅｒａｐｙ；ＮｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒＥ２ｒｅｌａｔｅｄｆａｃｔｏｒ２ 　　导致肿瘤发生的重要因素包括外源性致癌物与 通路概述 内源性活性氧（ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓ，ＲＯＳ）、氧化应 Ｎｒｆ２属于 ＣＮＣ亮氨酸拉链转录激活因子家族， 激以及炎症反应。它们均会引起 ＤＮＡ损伤，进而出 含有 ７个高度保守的功能结构域，分别命名为 现细胞过度增殖、侵袭等一系列癌症相关特征。而人 Ｎｅｈ１～Ｎｅｈ７。Ｎｅｈ１包含 ＣＮＣｂＺＩＰ结构，它能与小 体对这些有害因素的生物转化过程是多种多样的，包 分子肌腱纤维瘤蛋白结合，以二聚体的形式特异性结 括通常所分类的 相和 相反应，而 相反应才是真 合到ＤＮＡ上，还可以和泛素结合酶 Ｅ３结合形成胞 Ⅰ Ⅱ Ⅱ 正发挥解毒功能的阶段，将致癌物质转变为无毒性物 内复合物调节Ｎｒｆ２的稳定性和活性。Ｎｅｈ２位于 Ｎ 质的代谢废物排出体外，起到脱毒与防癌作用［１］。 末端，包含２个重要的能与胞质内Ｋｅｌｃｈ样环氧氯丙 抗氧化反应元件（ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｒｅｓｐｏｎｓｅｅｌｅｍｅｎｔ，ＡＲＥ） 烷相关蛋白 １（ＫｅｌｃｈｌｉｋｅＥＣＨａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ１， 位于 相代谢酶基因的上游启动子处，是转录调控 Ｋｅａｐ１）结合的保守区域ＤＬＧ和ＥＴＧＥ，从而起到负 Ⅱ Ⅱ 相解毒酶及抗氧化酶的顺式作用元件［２］。核因子Ｅ２ 调控抗氧化元件启动相关基因的作用［３］。Ｎｅｈ４和 相关因子２（ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒＥ２ｒｅｌａｔｅｄｆａｃｔｏｒ２，Ｎｒｆ２）是 Ｎｅｈ５为转录激活结构域，与辅激活物 ＣＢＰ蛋白结