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TNF-α抗肿瘤作用机制新进展 【摘要】 　　TNF-α通过TNFR诱导肿瘤细胞凋亡；促进免疫细胞增殖分化，产生抗肿瘤效应； 影响 肿瘤局部血管，提高肿瘤血管内皮细胞通透性，促血栓形成，抗肿瘤新生血管形成，产生抑瘤或杀瘤效应。 【关键词】 肿瘤坏死因子　免疫细胞　抗肿瘤作用 　　1975年，Carswell等发现经卡介苗注射或细菌内毒素感染的小鼠血清中含有一种可引起荷瘤动物的肿瘤组织出血坏死的物质，该物质对体外培养的多种肿瘤细胞株具有细胞毒作用，但对正常细胞无杀伤作用，并将这种物质命名为肿瘤坏死因子（tumour necrosis factor，TNF）。Lienard等用TNF-α进行隔离性肢体灌流法 治疗 肢体性软组织肿瘤和骨瘤，取得了轰动成果。20世纪90年代末在欧美重新确认了TNF-α抗肿瘤的重要地位，掀起了TNF-α在肿瘤 研究 和肿瘤治疗中的新篇章。TNF-α具有多种生物学活性，本文就其抗肿瘤作用机制作一综述。 1 TNF结构 天然的TNF是一种糖蛋白，以两种形式存在，即TNF-α和TNF-β。TNF-α由细菌脂多糖活化的单核—巨噬细胞产生，可引起肿瘤组织出血坏死，包括可溶性的TNF-α(sTNF-α)和膜相关的TNF-α(mTNF-α) 两种形式，是由三个相同的单体亚单位组成的致密三聚体，以三聚体的形式发挥作用，属于型膜蛋白（即N 端在胞內区，C 端向胞外区），保持C端的完整性对维持TNF-α的生物学活性是必需的。TNF-β由抗原或丝裂原刺激的淋巴细胞产生，具有肿瘤杀伤及免疫调节功能。 2 TNF-α抗肿瘤作用机制 2.1 与受体结合诱导肿瘤细胞凋亡 TNF-α通过与靶细胞膜上肿瘤坏死因子受体（tumor necrosis factor receptor，TNFR）结合，实现其细胞毒性、抗病毒、免疫调节等生物学功能。TNFR存在于多种正常细胞及肿瘤细胞表面，有TNFR1和TNFR2两种亚型，由于TNFR1胞内区含死亡结构域，在溶细胞活性上起主要作用。Lyu等[1]用scFv23/TNF免疫因子促使SKBR-3-LP（TNF天然耐药）细胞表面TNFR1过表达，可提高HER-2/neu过表达的SKBR-3-LP细胞对TNF的敏感性。当TNF-α三聚体与靶细胞膜上TNFR1的胞外区结合，TRADD(TNFR1 associated death domain protEin)抑制蛋白被释放，TRADD与TNFR1死亡结构域结合，形成TNFR1/TRADD复合体，该复合体招募一系列相关蛋白，引发不同的下游信号通路，促使肿瘤细胞程序性凋亡。 2.1.1 诱导经典和非经典Caspase依赖型细胞凋亡 TNFR1/TRADD 复合体通过其死亡结构域和FADD（Fas associated death domain protEIn）的死亡结构域结合，将FADD招募到TNFR1/ TRADD复合体，FADD蛋白N端死亡效应结构域(DED)，可以激活Caspase-8（属于ICE/CED3半胱氨酸蛋白酶家族），从而激活Caspase-3，通过级联放大反应，引起DNA断裂和细胞凋亡形态学改变，诱导细胞凋亡。Chosa等[2]发现用TNF-α预处理HSG细胞，促使Fas受体表达增加，激活Caspase，促进HSG细胞凋亡。TNF-α可通过诱导凋亡启动子如凋亡前体蛋白Bid、Bax表达，激活Caspase-8，引起级联放大反应，从而诱导肿瘤细胞凋亡。同时TNF-α也可诱导非经典的Caspase依赖型细胞凋亡，即改变肿瘤细胞质中线粒体的通透性，释放细胞色素C，分泌ROS，通过调节凋亡和抗凋亡因子，诱导肿瘤细胞死亡。 2.1.2 招募TRAF2激活NF-κB 和JNK信号通路 当TNF结合TNFR1后，TRAF 2（TNFR associated factor 2）可以与TRADD的N端结合,被招募到TNFR1/TRADD复合体上，从而活化下游一系列蛋白激酶，激活NF-κB和JNK信号通路。NF-κB是核转录调节因子，最为常见的研究最多是p50/p65。静息时NF-κB与抑制性蛋白κB 家族结合(NIK)以非活性的形式存在于胞浆中，激活后入核内，特异性地识别结合DNA，发挥其转录调节因子功能，促进细胞增殖。但是，在NF-κB活化后期，κB激酶活性下调使新合成的κBα得以积累进入核内与NF-κB结合，使NF-κB从DNA上解离下来，促使NF-κB重新返回到细胞质中，从而确保NF-κB活化过程适时终止。κB高表达同时可促进Caspase-8和Caspase-3的分泌，衰减FLIP(S)（Caspase-8的抑制剂）表达，阻止NF-κB核移位，增强TNF-α诱导细胞凋亡。Chang等[3]研究表明TNF-α介导的JNK信号通路加速