北医李睿医考：高密度脂蛋白与心血管疾病预防的前生今世.docx

前言高密度脂蛋白（HDL）含有的胆固醇（HDL-C）与冠心病风险呈反比，是预测心血管疾病风险的关键因素。尽管HDL具有预防动脉粥样硬化作用，但是研究者尚不了解HDL与动脉粥样硬化的因果关系。而人类遗传学及相关临床试验的失败经历加剧了人们的疑惑。尽管如此，诸如胆固醇酯转运蛋白（CETP）抑制剂等升高HDL-C浓度的药物已经进入了后期临床开发阶段，而包括胆固醇逆转运等促HDL功能的治疗方案也进入了早期临床研究阶段。起源20世纪60年代，研究者通过超速离心法第一次分离出HDL，并对描述了其性质。后来人们成功的在大样本患者或大型流行病学研究中测量HDL（HDL-C）胆固醇含量从而分析HDL-C与冠心病相关性，这很大程度归功于含apoB脂蛋白沉淀技术方面的进步。弗雷明汉心脏研究（Framingham Heart Study）是第一个给出HDL-C与冠心病关系令人信服证据的临床试验。这些观察性研究数据成为了著名 “好胆固醇HDL”理论的基石，并促使临床治疗开始关注HDL，倾向于升HDL-C治疗。HDL动脉粥样硬化保护作用最早于20世纪80年代至90年代由一系列动物实验数据得出。这些临床前数据与流行病学数据一致，强化了HDL心血管保护假说，使HDL成为动脉粥样硬化治疗新方案的明星靶点。与此同时，人们在血浆HDL-C浓度分子及生理调控机制方面有重大突破。全球实验室通力合作得出了一个全面但可能尚不完整的HDL代谢途径。1.HDL合成及成熟步骤如下：（1）HDL起源于肝脏及小肠，两者可合成分泌apoA-Ⅰ。 apoA-Ⅰ经过短暂的脂质结合蛋白阶段，继而与胆固醇磷脂转运体ABCA1（ATP结合盒A1）结合，后获取脂质形成幼稚HDL，其中ABCA1主要由干细胞及肠细胞分泌。（2）HDL进一步富含甘油三酯的脂蛋白水解的脂质及载脂蛋白，正是这一环节使HDL与甘油三酯呈负相关。（3）卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT）作用于HDL的胆固醇，生成胆固醇酯，胆固醇酯是成熟HDL颗粒的核心成分。2.两条主要的HDL胆固醇酯代谢通路，及一个次要通路，如下：（1）由肝脏组织或生成类固醇组织经HDL清道夫受体B1（SR-BⅠ）直接摄取。SR-BⅠ具有选择性，胆固醇酯代谢后，apoA-Ⅰ解离、循环再利用。（2）经血浆CETP运送至含apoB脂蛋白。CETP不仅剥离HDL颗粒胆固醇酯成分，也促使HDL富含甘油三酸脂。经CETP处理后HDL易受肝脂肪酶和内皮脂肪酶的脂肪分解修饰，进而形成较小HDL颗粒，易于快速分解代谢。（3）次要通路位于肾脏，少量apoA-Ⅰ在脂质结合蛋白阶段后经滤过作用入肾，并最终由近端小管细胞分解。可以看出，HDL代谢分解是一个庞大的网络系统，因此，血浆HDL-C浓度是众多步骤的共同作用结果，不应将其视为反向胆固醇转运的衡量指标。部分医学及环境因素可影响体HDL代谢，如肥胖、2型糖尿病、炎症及吸烟等可降低HDL-C浓度，而雌激素、甲状腺激素、运动锻炼及酒精摄入可升高HDL-C。衍生虽然HDL假说受到了一定的挑战，但是其作为心血管疾病预测因素价值不可撼动，这也是本文要强调的一点。全球不同类型、数量众多的研究一致证明HDL-C是心血管事件独立预测因素，且预测效能较强。在确诊心血管疾病患者的二级预防方面，研究者也提供强有力的证据证明HDL-C心血管事件预测作用。但是在他汀时代，接受他汀治疗患者的HDL-C与心血管事件的关系不甚清楚，且各研究结论出入较大。但是HDL-C在心血管风险模型中保持不变的中心地位说明HDL-C作为独立心血管预测因素仍起到一定的作用。无论是AHA/ACC指南，还是欧洲指南都在其风险模型中肯定了HDL-C的风险预测重要地位。有关HDL-C相关分析物的其他检测方式也引发了人们的研究兴趣，而这些因素的预测能力能否超过HDL-C始终是研究热点。例如，许多研究比较了血浆apoA-Ⅰ、HDL亚组分HDL2、HDL3、HDL颗粒数量（HDL-P）等因素与HDL-C在心血管预测方面的效果。纷争HDL假说面对两大挑战——来自人类基因研究的数据及随机对照试验结果。1.人类基因研究在人类基因研究方面，研究者研究了诸多造成血浆HDL-C降低的遗传病，包括apoA-Ⅰ、ABCA1及LCAT等基因遗传病。研究者发现上述疾病虽然造成了患者HDL-C水平降低，但是HDL-C减少与早发冠心病之间的相关性不明，更有研究者指出一些遗传病患者HDL-C降低，但是这并不会加剧患者的动脉粥样硬化风险。另一方面，近期对一些罕见突变的研究发现，虽然这些突变升高了患者HDL-C及apoA-Ⅰ浓度，但是这些变化似乎与冠心病保护作用无相关性。2.失败的临床试验一些升HDL药物的临床试验显示，药物并不能减少心血管事件。虽然这些研究各有缺陷，但是汇总分析的结果指出，HDL-C浓度本身未必能降低心