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重型肝炎的治疗进展 Advance in treatment of severe hepatitis wangkeqing 目的与要求 了解重型肝炎的发病机理 熟悉重型肝炎的诊断、分型、分期 掌握重型肝炎的治疗进展 病因 五种肝炎病毒:占95% HAV:2.7% HBV:81.4% HCV:14.88% HDV:发生暴发型肝炎占30%-38%,我国不多见 HEV:多见妊娠妇女,占66.1%,病死率达20% 混合感染:为重要因素,占重肝53.2% 非嗜肝病毒 CMV EBV 副流感病毒 发病机理之一 Dudley假说 HBV在肝细胞增值,产生新的病毒和过剩的病毒外壳,并不引起肝细胞坏死 HBV和外壳转移出肝细胞时,HBV特异抗原被整合入受感染肝细胞膜,另致敏T淋巴细胞 致敏T淋巴细胞与受感染肝细胞膜上的HBV特异抗原发生反应产生各种淋巴因子,结果HBV被清除和受感染肝细胞遭破坏 暴发性肝炎发生与否取决受感染肝细胞的数量和HBV的剂量 发病机理之二 Almeida-Woolf假说 患者血清中大量HBV特异抗原抗体复合物沉积在肝组织空隙及小血管壁内,发生Ⅲ型变态反应-Arthus反应。结果导致已受HBV感染和末受HBV感染的大量肝细胞发生局部缺血性坏死,从而发生暴发性肝衰竭。 HBsAg HBsAb+ 免疫复合物+ 暴发性乙肝 清除快 41% 100% 急性乙肝 清除慢 - 5% 发病机理之三-T细胞免疫反应 迟发型超敏反应 CD4+辅助性T细胞(Th1) 迟发型超敏反应性T细胞(TDTH ) Ⅱ类MHC ( Ⅱ类主要组织相容性复合物) 释放多种淋巴因子而损伤靶细胞 T细胞毒反应 CD8+阳性细胞毒性T细胞(CTL) Ⅰ类MHC 释放穿孔素和淋巴因子而损伤肝细胞 发病机理 Ⅰ类MHC即人淋巴细胞组织相溶性抗原(HLA):HLA-A、HLA-B、HLA-C Ⅱ类MHC:HLA-DR、HLA-DC、HLA-SB 诱导靶细胞破坏的决定因素 免疫效应细胞功能健全(CD8阳性CTL) 靶抗原在靶细胞上表达(HBcAg、HBeAg、PreS1、PreS2) Ⅰ类MHC分子在靶细胞上表达 发病机理-T细胞免疫反应 ICAM-1(细胞间粘附分子-1)是肝细胞(多种细胞)膜上的特殊免疫球蛋白 LFA-1(淋巴细胞功能相关抗原1)是淋巴细胞的表面抗原之一 CTL对靶C双识别图 CTL粘附、攻击靶C模式图 CTL HBV感染的肝细胞 MHC-1 HBcAg LFA-1 TCR 肝细胞 发病机理之四-细胞因子的作用 TNF-α:由活化单核-吞噬细胞产生 TNF TNF-β:由活化T细胞产生 TNF-γ:由活化NK细胞产生 肠源性内毒素血症:严重肝病患者,由肝脏Kupffer细胞正常屏障功能受损、血浆纤维连接蛋白(Fn)水平显著降低,单核-吞噬细胞失去Fn的调理极易产生肠源性内毒素。 肝损害机理:内毒素血症 单核-巨噬细胞被激活 TNF- α与肝细胞膜mTNFαR结合 肝细胞损伤 发病机理-细胞因子 HBV感染、mTNFαR表达增多和sTNFαR相对不足,使TNFα毒性强化 在内毒素等刺激下,单核-巨噬细胞还释放IL-1、IL-6、血小板激活因子、白细胞三烯、转化生长因子β、内皮素、反应氧化中间物等炎性因子,共同参与肝细胞坏死的发生机制,其中TNFα发挥着关键核心作用 被γ干扰素激活的NK细胞对再生肝细胞有毒性效应 TGFβ1是最强的肝细胞增值抑制因子 CTL介导肝细胞凋亡途径之一 CTL 细胞外泌 DNA断裂因子激活 颗粒酶B 颗粒酶A 核酸内切酶激活 穿孔素 穿孔素 Ca2+
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