生殖发育毒性作用.ppt

生殖发育毒性 第一节 概 述 畸胎学（古代） 现代实验畸胎学（十九世纪） 发育毒理学（二十世纪） Teratology (畸胎学) 来自于希腊语monster (怪胎) ，即 teras (畸胎) 。 1651年，William Harvey提出发育障碍学说：畸形起因于器官或结构的不完全发育。 致畸作用因素 电离辐射 化学物和药物 病毒细菌感染 吸烟酗酒 母体代谢失调 一、生殖发育毒性作用的特点和影响因素 （一）发育各阶段发育毒性作用的特点 1、着床前期 2、器官形成期 3、胎儿期 4、围生期和出生后的发育期 2、器官形成期 事件：细胞增殖、移动和组合形成器官原基，即细胞结构开始分化，并逐渐形成不同的器官和组织。 时间：人类为第3－8周；啮齿类动物为第1－3周。 特点：此期细胞增殖分裂速度很快，组织器官生长旺盛，胚胎对致畸物特别敏感，细胞受损可导致结构畸形、生长迟缓或胚胎死亡。 这一发育阶段被称为致畸敏感期或致畸作用危险期（critical period）。 （二）生殖发育毒性的物种差异 发育阶段致畸效应的特异性： 胚胎所处的发育阶段不同，对于致畸作用呈现不同的敏感性。有性生殖动物的着床前胚泡对致死作用较为易感，对致畸作用较差。在胚胎发育后期和新生儿期的发育毒性表现为:生长迟缓、神经、内分泌及免疫系统机能的改变。胎儿对致死作用的易感性较胚胎为低。 致畸的物种个体差异： 任何环境有害因素的损害效应都存在物种品系及个体差异，在致畸作用中较突出。例如，杀虫剂西维因对豚鼠具有致畸作用，对家免和仓鼠并不致畸。农药敌枯双对大鼠致畸作用明显，但未得到人群调查的证实资料。同一物种不同品系对一种致畸物敏感性的差别很大，反应停和脱氢皮质酮都有这种现象。 可能由于同一致畸物在不同物种和同一物种的不同品系动物的代谢过程有一定差异；也可能由于致畸物主要是通过母体胎盘作用于胚胎，而不同物种动物胎盘构造也不相同。这些差异可能是由于遗传因素，即基因型差异。 （三）生殖发育毒性的剂量反应关系模式： 二、母体毒性与生殖发育毒性 （一）母体因素对生殖发育毒性的影响： 母体毒性：化学毒物对受孕母体产生的损伤作用。 表现为增重减慢、功能异常、临床症状、甚至死亡。 母体因素对生殖发育毒性的影响 1、遗传学：母体的遗传结构是胚胎发育的一个决定因素。如唇腭裂的发病率白种人明显高于黑种人，主要原因在于母体，而非胚胎本身的基因结构。 2、疾病：母体受病毒感染、未控制的糖尿病等疾病，将会对胚胎产生影响。如怀孕前三个月，母体高热、病毒感染等均可能导致胎儿中枢神经系统畸形。 3、营养：母体蛋白质、热量、维生素、微量元素及酶的辅助因子缺乏将对胚胎产生影响。 4、应激：不同形式的母体毒性可能通过诱导生理学应激反应而产生发育毒性。 5、对胎盘的毒性：胎盘是母体和胚胎进行物质交换的结构，为胚胎提供营养、气体交换、废物排出。胎盘可产生维持妊娠关键的激素，而且能代谢和储存外源化学物。外源化学物既可透过胎盘进入胎儿体内，同时胎盘也可能是其作用靶点，或作为其储存库。 （二）母体毒性与胚胎毒性的关系 1、具有胚胎毒性，但无母体毒性 2、既有胚胎毒性，也有母体毒性 3、具有母体毒性，但不具有胚胎毒性 4、既无母体毒性，也无胚胎毒性 （一定剂量范围内） 三、父源性生殖发育毒性 父源性出生缺陷（paternal birth defect） 影响因素：遗传缺陷、年龄因素和外界暴露因素。 父源性暴露引起子代发育异常包括：流产、死胎、低出生体重、畸形、功能障碍等。 第二节 生殖发育毒性作用机制 1、不发育(agenesis) 由于某些重要的原基组织(primordial tissue)不存在或缺乏邻近组织或前体组织的正常诱导而使原基组织不发生，结果某个器官或躯体部分发生或完全缺如。 2、发育不全(hypoplasia) 这种畸形常在名词前冠以“小”字，如小头、小眼等。此外，亦有软骨发育不全等。 3、发育受阻 某器官或结构发育至半途时受阻而停止，可分为四类：①不合并(non-fusion）；②不分裂(non-division），如动脉干永存；③抑制迁移(sup-pressed migration）；④暂时性结构的保存(persistence of transitory structure），如肛门闭锁、憩室等。 引发机制 1、基因突变与染色体畸变 2、干扰基因表达 3、细胞损伤与死亡 4、细胞凋亡 5、干扰细胞间的交互作用 6、通过胎盘毒性引起发育毒性 7、干扰母体稳态 8、内分泌干扰作用 第三节 生殖毒性试验与评价 外源化学物生殖毒性的评价需要四方面的资