第十一篇第一节原发性小血管炎肾损害2定稿 - 用于合并.doc

第十一章?老年自身免疫性疾病与肾脏损害 ?第一节 原发性小血管炎肾损害 ?2012年在美国的Chapel Hill召开的血管炎国际大会上，又将这一沿用了近20年之久的分类命名标准进行了一些修订（11-1），并将其中的韦格纳肉芽肿病更名为肉芽肿性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis, GPAeosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA）。 在原发性小血管炎中，部分疾病与抗中性粒细胞胞浆抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA）密切相关，后者是其特异性的血清学诊断工具，因而称之为ANCA相关小血管炎（ANCA-associated vasculitis, AAV），是本文论述的重点，它包括肉芽肿性多血管炎（GPA）、显微镜下型多血管炎（microscopic polyangiitis, MPA）EGPA）。 AAV的特异性血清学诊断工具。ANCA的主要检测方法包括间接免疫荧光（indirect immunofluorescence, IIF）和酶联免疫吸附法（ELISA）。间接免疫荧光法可呈胞浆型（cytoplasmic ANCA, cANCA）和环核型（peri-nuclear ANCA, pANCA）；cANCA的主要靶抗原是蛋白酶3（proteinase 3，PR3），pANCA的主要靶抗原之一是髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）。 AAV是西方国家最常见的自身免疫性疾病之一，它可以发生于各个年龄组的病人，尤其以中老年人多见。GPA和EGPA的总发病率约为19.8/百万人口，MPA为5~7/百万人口10～20/百万人口和150200/百万人口，不同地区、地理环境、种族和季节发病率有所差异；74岁，而亚裔人口的发病年龄可能相对年轻， AAV的发病机制至今虽然尚未完全阐明，但主要与ANCA、中性粒细胞和补体的相互作用密切相关，此外，淋巴细胞、抗内皮细胞抗体等也发挥一定作用 （一）ANCA 来自临床研究、体内实验以及体外实验的研究均表明，ANCA本身具有致病作用。Schlieben报道了一个罕见病例，母亲循环中的MPO-ANCA通过胎盘进入胎儿体内，出生48小时后，新生儿即出现肺肾综合征。这为ANCA的致病性提供了最直接的证据。Xiao等用小鼠MPO免疫MPO基因敲除的小鼠?(MPO-/-)，MPO的抗体。将此抗体注射到野生型小鼠或T、B淋巴细胞功能缺失的Rag2(-/-)小鼠，可观察到与人类AAV类似的寡免疫坏死性新月体肾炎、肺泡小血管炎。随后的动物实验证实细菌脂多糖(LPS) 与MPO-ANCA的协同作用可加重肾脏损伤。体外实验证实ANCA可以使经过TNF-?预处理的中性粒细胞发生脱颗粒反应，产生大量具有致病活性的氧自由基和释放中性粒细胞颗粒中的各种蛋白酶，使内皮细胞直接暴露于蛋白酶的损伤之下，中性粒细胞与内皮细胞之间的相互作用最终导致内皮细胞的损伤。 （二）中性粒细胞 由于ANCA的靶抗原主要贮存于中性粒细胞的嗜天青颗粒中，且AAV典型的病理表现包括大量的中性粒细胞在病变部位如肾小球浸润，故中性粒细胞一直是众多研究者关注的焦点。 如前所述，体外实验证明，ANCA能够激活中性粒细胞，导致中性粒细胞发生呼吸爆发和脱颗粒，释放活性氧自由基和各种蛋白酶等，损伤血管内皮细胞，从而造成血管炎的发生。 Xiao等的实验动物模型中，在病变的肾小球可以见到大量中性粒细胞浸润，尤其是毛细血管襻纤维素样坏死处。用抗小鼠中性粒细胞抗体NIMP-R14清除循环中的中性粒细胞后，MPO-ANCA则不能诱发小鼠出现坏死性新月体肾炎。 “中性粒细胞细胞外罗网”（neutrophil extracellular traps，NETs），其中也包含PR3和MPO；NETs 可以粘附和损伤内皮细胞，还可以激活浆细胞样树突状细胞，后者可以产生干扰素α并激活B细胞产生ANCA?。 （三）补体 由于AAV典型的病理特点是寡免疫沉积性炎症，故在很长的一段时间里补体在本病发生中的作用被忽略了。然而，最近的研究发现补体的旁路活化途径在AAV的发病机制中起了非常重要的作用，从而成为当今本病发病机制研究的重大热点。 Xiao等运用基因敲除的小鼠确证了补体的旁路激活途径参与了AAV的致病过程。首先，在上述MPO-ANCA的大鼠模型中耗竭补体之后可以完全阻断抗MPO抗体诱发的坏死性新月体性肾炎；其次，基因敲除补体C4 (C4是补体经典途径和凝集素活化途径所必需的因子) 并不影响上述坏死性新月体性肾炎动物模型的建立，而基因敲除补体C5 (C5是三条补体活化途径所必需的共同因子) 或B因子 (B因子是补体旁路活化所必需