HSP 70与心肌保护论文.docVIP

　　HSP 70与心肌保护论文 .freelin，如何延长供心冷缺血时间，加强心肌保护效果，减轻心肌缺血再灌注损伤，以便从容运输和手术，甚至建立器官库，资源共享，即成为当今心脏移植的研究热点，也是影响心脏移植广泛开展的瓶颈问题。 热休克蛋白家族（HSP 70s）是目前备受关注的应激蛋白，它作为一种“分子伴侣”参与多种细胞的损伤修复，对心肌细胞同样具有保护作用。提高心肌细胞HSP 70含量的方法有两类：（1）诱导内源性HSP 70的表达；（2）导入外源性HSP 70基因。近年来实施心肌保护方面的研究多注重于调动心脏内源性的保护机制，以提高心肌细胞自身耐受缺氧的能力。本文就内源性HSP 70与心肌保护的研究进展进行如下综述。 1 HSP 70概述 1.1 HSP 70的分类及分布 热休克蛋白（heat shock protein，HSP）是一组高度保守的多肽，普遍存在于生物体内。HSPs研究是从观察果蝇幼虫热应激反应开始的。Ritossia等发现短期高热处理（大约高于正常体温5℃）可引起果蝇（droso Phila）幼虫唾液腺细胞的染色体发生“膨松”式（puffing）改变，提示这一区域基因的转录被激活。这种反应称为热应激反应，而在这种条件下合成的蛋白质即是HSPs。 广义的HSP包括三大类蛋白质：（1）结构性HSP（constitutive HSP），是在生理状态下固定表达并存在于非应激的正常细胞的胞液和胞核，一般与应激反应无关。（2）诱导性HSP（inducible HSP），又称应激蛋白，为狭义的HSP，仅在受到有害因素作用后产生，为高度应激诱导合成，应激时位于胞核，细胞恢复时则移入胞浆，胞核正常条件下不表达或少见合成。（3）HSP类似物（HSP cognate，HSC）。根据分子量大小，HSP主要分为4个家族：HSP90家族（83～93kD）、HSP 70（66～78kD）家族、HSP60家族及小分子HSP家族（15～30kD）。此外还有分子量在100～110kD的大分子HSPs。 目前研究较多的为HSP 70家族，是HSPs中最保守、最主要、含量最丰富的一类。包括GRP 75、GRP 78、GRP 80、HSP 68、HSP 72、HSP 73、HSC 70等。其中HSP 73又称结构型HSP 70；HSP 72又称诱导型HSP 70；GRP 78(Bip)、GRP 75为葡萄糖调节蛋白，分别固定存在于内质网和线粒体［1］。 1.2 HSP 70的分子生物学作用 HSP 70不仅参与细胞正常的生长、发育和分化而且不同的HSP 70可由不同的应激诱导，分别在各自的区域内发挥作用。HSP 70具有非特异性［2］：除热应激外，其他病理生理、物理及化学性刺激如缺血、低氧、重金属盐类、氨基酸类似物、炎症都可不同程度地诱导细胞内合成HSP 70。 HSP 70的细胞保护作用是指机体细胞在受到各种应激，如高热、氧化等有害应激时，产生的HSP 70可以增强细胞对损害的耐受程度，维持细胞的正常功能代谢，提高细胞生存率［3］。有研究显示，细胞受到应激尤其是热应激时，新合成的HSP 70约30%转位到细胞核内，其余则留在细胞浆中。转位到细胞核内的HSP72紧密聚集在含有核糖体前体颗粒区域附近及染色质和核质内，并以特殊方式与解聚染色质相互作用，对细胞核的骨架起保护作用，防止染色质和不均一RNA复合物降解而引起细胞生命信息紊乱［1］；留在细胞浆中的HSP72也发挥了结构型HSP73的功能，与变性或受损的蛋白结合使之修复。在机体应激后的恢复期内转位到细胞核内的HSP72又重新回到胞浆中，尤其是集中在核外周，似乎与中心体、微管蛋白的重新装配、胞浆中核糖体的重新分配有关。 安静状态时，HSP 70在细胞内的合成量极低，当机体受到有害刺激时，HSP 70在细胞内迅速合成，其合成量甚至能占应激组织细胞中蛋白总量的20%。合成的HSP 70具有如下生物学作用：（1）影响免疫效应和自身免疫形成，调控细胞免疫反应［4］。当刺激因素引起细胞免疫应答时，不但有各种细胞因子（IL1、IL2、TNFα等）产生，同时亦伴有HSP的产生，以对抗细胞因子对细胞的损害作用。冉擘力等［5］发现，HSP72表达增加可使细胞黏附分子ICAM1表达减少，从而减少炎性介质浸润，产生心肌保护作用。（2）抗氧化作用，包括两方面：一方面HSP通过抑制产生氧自由基的关键酶即NADPH氧化酶，反馈减少氧自由基的产生；另一方面HSP可增加内源性过氧化酶如超氧化物歧化酶（super oxide dismutase，SOD）的水平，从而清除氧自由基，保护细胞。（3）交叉耐受性：机体或细胞经历一次短暂、轻度的热应激反应后，不仅对其后重度热应激产生耐受