胆固醇及动脉粥样硬化发病机制.pdfVIP

胆固醇与动脉粥样硬化发病机制 黄贤圣中南大学湘雅二医院 动脉粥样硬化(AS)是一种既“古老又“年轻’’的疾病，之所以如此说，是因 为： (1)从该疾病出现的历史来看，可谓是一种“古老”疾病一一2011年科学家从距 今3500年之久的埃及公主木乃伊发现了迄今最古老的AS证据，据估计死者生前死亡 年龄约40岁；同样，我国发现的最早的AS证据是1972年马王堆汉墓出土的古尸(辛追 夫人，距今2000多年，死亡年龄约50岁)，当时病理解剖发现死者生前患有冠心病及全 身性动脉粥样硬化。 (2)然而，从该疾病发病的年龄来看，又可谓是一种“年轻”疾 病一一最极端的例子来自纯合子家族性高胆固醇血症(FH)患者，这类患者由于存在 胆固醇代谢的先天基因缺陷(LDL．R受体缺陷)，一生下来其体内胆固醇就远远高于正 常人，其总胆固醇高于正常6．8倍，以致此类患者外观存在大量黄色瘤(胆固醇在皮下 大量沉积所致，容易出现在肌腱或关节的伸侧)，他们往往在青少年甚至儿童时就因 冠心病心肌梗死而早早夭折；而另一个不极端的例子则是来自一份著名的研究报告， 1953年美国医学会杂志(JAMA)公布了朝鲜战争阵亡美国士兵尸体解剖报告，这些阵 亡士兵的平均年龄虽然只有大约22岁，但令人吃惊的是，其中高达77％的阵亡士兵中发 1953；152： 现了冠状动脉粥样硬化，其中存在明显狭窄粥样斑块的士兵约占39％(JAMA 1090—3．)。 尽管AS在人类历史上出现如此之“古老”，且在发病年龄上发生又是如此之“年 轻”，然而，对该疾病发病机制的清楚认识尤其是胆固醇在AS过程中所扮演的重要角 色和具体机制，却经历一百余年漫长而又曲折的历程。最早提示胆固醇与AS发病相关 的研究是1889年报道的一例病例，一个FH患)L3岁时便被发现皮肤黄色瘤，八年后该患 者不幸死于急性心肌梗死(AMI)，结果尸解发现该患者冠状动脉、主动脉以及他大动 脉上同样存在类似皮肤“黄色瘤”样的病理改变。1907年某病理学家首次提出，胆固 醇含量显著高于正常主动脉的20-26倍。1928年，阿道夫因为类固醇的杰出研究获了诺 贝尔化学奖。熟悉历史的人都知道，同时期的德国还存在另一个著名的阿道夫一一阿道 ·37· 下了浓重一笔，由此可见，不是所有的阿道夫都是“坏”的阿道夫。 一个著名的动物实验结果，给家兔喂养高胆固醇饮食，在短短的70天内便会产生AS， 这是世界上首个成功建立的动脉粥样硬化动物模型。随后的几年里，阿尼茨科夫与他的 同事们继续以家兔为试验，得出了以下实验结论： (1)脂质条纹是最早的粥样斑块， 主要由大量负荷胆固醇的细胞(即今天所谓的“泡沫细胞’’)组成； (2)粥样斑块最 先出现在主动脉根部和弓部，后再向主动脉其它部位扩展，可能与主动脉根部和弓部 最易受到血液动力学影响有关； (3)脂质条纹将被逐渐结缔组织覆盖(即由脂质条纹 发展成纤维斑块)，最终形成一层纤维帽； (4)倘若粥样斑块中的部分胆固醇能够移 除，那么早期斑块应该有逆转的可能性，但纤维帽和胆固醇结晶不可能消退； (5)粥 样斑块的发生发展取决于血液中胆固醇升高的程度以及胆固醇升高所持续的时间。此 外，阿尼茨科夫还提出了两个极具预见性的推测(现已得到证实)： (1)粥样斑块中 的胆固醇可能是由血液进入到动脉壁内的； (2)负荷胆固醇的细胞可能是穿过动脉壁 而来的白细胞。 遗憾的是，尽管阿尼茨科夫的家兔试验证据确凿，胆固醇升高致动脉粥样硬化的事 实无可辩驳，但却没有受到当时医学界的足够重视和普遍认可，其重要原因在于，阿尼 茨科夫及后继者尝试在其他动物(鼠和狗)身上，用同样的方法(高胆固醇饮食喂养) 重复同样的实验，却始终未能成功制造出动脉粥样硬化模型。因此，阿尼茨科夫此前提 出的“胆固醇致AS学说”受到挑战和质疑。 今天我们回顾这段历史，不难发现随后鼠(以及狗)实验失败的原因，那是因为 当时并未意识到家兔与鼠(狗)的动物种属的不同，天然的大鼠之所以不会因进食高胆 固醇饮食而发生动脉粥样硬化，是因为大鼠更接近于肉食动物。在大自然物种进化过程 中，鼠类由于长期进食富含胆固醇的肉类，其消化系统已经高度进化，体内产生了多种 能够代谢胆固醇的酶，这些酶能够及时有效地代谢食物中富含的胆固醇，将胆固醇转化 成胆汁酸随粪便排出体外，避免了血液中胆固醇水平的升高，减少了